LTK突變引發(fā)的CLIP1-LTK融合非小細(xì)胞肺癌對洛拉替尼的耐藥性
近期研究發(fā)現(xiàn),CLIP1-LTK融合成為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一種新型致癌驅(qū)動因素。洛拉替尼(Lorlatinib)作為第三代ALK抑制劑,在CLIP1-LTK融合的非小細(xì)胞肺癌患者中展現(xiàn)了顯著的臨床效果。然而,如同其他致癌酪氨酸激酶誘導(dǎo)的NSCLC在使用相應(yīng)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后所觀察到的,獲得性耐藥性的發(fā)展是不可避免的,特別是通過LTK突變產(chǎn)生的耐藥性。
本研究中,我們深入探討了8個(gè)與ALK突變相對應(yīng)的LTK突變,這些突變均導(dǎo)致對洛拉替尼的靶向耐藥性,其中L650F突變的耐藥性最為顯著。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分析,我們發(fā)現(xiàn)吉瑞替尼(Gilteritinib/Xospata)能夠有效克服由L650F突變介導(dǎo)的洛拉替尼耐藥性。此外,通過計(jì)算機(jī)模擬分析,我們推測L650F突變的引入可能會削弱洛拉替尼與LTK的結(jié)合能力。
本研究為洛拉替尼潛在的靶向耐藥突變提供了臨床前評估,并為克服這種耐藥性提出了新的策略,具有重要的臨床指導(dǎo)意義。
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