圖卡替尼（tucatinib）注意事項，不良反應(yīng)，藥物相互作用
圖卡替尼適用于與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療患有晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，包括腦轉(zhuǎn)移患者，他們在轉(zhuǎn)移環(huán)境中接受過一種或多種基于抗HER2的方案。
警告和注意事項
腹瀉—圖卡替尼可引起嚴重腹瀉，包括脫水、低血壓、急性腎損傷和死亡。在HER2CLIMB中，接受圖卡替尼治療的患者中有81％出現(xiàn)腹瀉，其中12％出現(xiàn)3級腹瀉，0.5％出現(xiàn)4級腹瀉。兩名發(fā)生4級腹瀉的患者隨后死亡，腹瀉是導致死亡的一個因素。首次腹瀉發(fā)作的中位時間為12天，解決的中位時間為8天。腹瀉導致6％的患者減少圖卡替尼的劑量，1％的患者停用圖卡替尼。HER2CLIMB不需要預(yù)防性使用止瀉藥。
如果發(fā)生腹瀉，根據(jù)臨床指示給予止瀉治療。按照臨床指示進行診斷測試，以排除其他腹瀉原因。根據(jù)腹瀉的嚴重程度，中斷劑量，然后減少劑量或永久停用圖卡替尼。
肝毒性—圖卡替尼可引起嚴重的肝毒性。在HER2CLIMB中，接受圖卡替尼治療的患者中有8％的ALT升高＞5×ULN，6％的AST升高＞5×ULN，1.5％的患者膽紅素升高＞3×ULN（≥3級）。肝毒性導致8％的患者減少圖卡替尼的劑量，1.5％的患者停用圖卡替尼。
在開始圖卡替尼之前監(jiān)測ALT、AST和膽紅素，治療期間每3周監(jiān)測一次，并根據(jù)臨床指示監(jiān)測。根據(jù)肝毒性的嚴重程度，中斷劑量，然后減少劑量或永久停用圖卡替尼。
胚胎-胎兒毒性——圖卡替尼可導致胎兒傷害。忠告孕婦和女性對胎兒的潛在生殖風險。忠告有生殖潛能的女性，和有生殖潛能女性伴侶的男性患者，在圖卡替尼治療期間和末次給藥后共至少1周使用有效避孕。
不良反應(yīng)
26％接受圖卡替尼治療的患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。接受圖卡替尼治療的患者中≥2％的嚴重不良反應(yīng)為腹瀉（4％）、嘔吐（2.5％）、惡心（2％）、腹痛（2％）和癲癇發(fā)作（2％）。2％接受圖卡替尼治療的患者發(fā)生致命不良反應(yīng)，包括猝死、敗血癥、脫水和心源性休克。
不良反應(yīng)導致6％接受圖卡替尼治療的患者停止治療；在≥1％的患者中發(fā)生的是肝毒性（1.5％）和腹瀉（1％）。不良反應(yīng)導致21％接受圖卡替尼治療的患者劑量減少；在≥2％的患者中發(fā)生的是肝毒性（8％）和腹瀉（6％）。接受圖卡替尼治療的患者最常見的不良反應(yīng)（≥20％）是腹瀉、手掌足底紅腫、惡心、疲勞、肝毒性、嘔吐、口腔炎、食欲減退、腹痛、頭痛、貧血和皮疹。
圖為孟加拉在售的仿制藥圖片
實驗室異常
在HER2CLIMB中，≥5％接受圖卡替尼的患者報告的≥3級實驗室異常是：磷酸鹽減少、ALT增加、鉀減少和AST增加。在用圖卡替尼治療的前21天內(nèi)，血清肌酐的平均增加為32％。血清肌酐增加在整個治療過程中持續(xù)存在，并且在治療完成后是可逆的。如果觀察到血清肌酐持續(xù)升高，考慮腎功能的替代標志物。
藥物相互作用
強CYP3A或中度CYP2C8誘導劑：同時使用可能會降低圖卡替尼活性。避免同時使用圖卡替尼。
強或中度CYP2C8抑制劑：同時使用圖卡替尼與強CYP2C8抑制劑可能會增加圖卡替尼毒性的風險；避免同時使用。用中度CYP2C8抑制劑增加對圖卡替尼毒性的監(jiān)測。
CYP3A底物：同時使用可能會增加與CYP3A底物相關(guān)的毒性。避免同時使用圖卡替尼，因為最小的濃度變化可能導致嚴重或危及生命的毒性。如果不可避免地同時使用，則減少CYP3A底物劑量。
P-gp底物：同時使用可能會增加與P-gp底物相關(guān)的毒性。考慮減少P-gp底物的劑量，因為最小的濃度變化可能會導致嚴重或危及生命的毒性。
在特定人群中使用
哺乳期：建議女性在服用圖卡替尼時和最后一次給藥后至少1周內(nèi)不要進行母乳喂養(yǎng)。
腎功能不全：不建議在嚴重腎功能不全（CLcr＜30mL/min）患者中使用圖卡替尼與卡培他濱和曲妥珠單抗聯(lián)用，因為卡培他濱禁用于嚴重腎功能不全患者。
肝損傷：對于嚴重（Child-PughC）肝損傷患者，減少圖卡替尼的劑量。
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