商品名：defitelio

　　藥品名：去纖維鈉

　　規(guī)　格：200mg

　　適應(yīng)癥：肝靜脈閉塞

　　藥品介紹

　　去纖維鈉

　　【通用名稱】去纖維鈉

　　【英文名稱】Defitelio(去纖維鈉[defibrotide])

　　【中文名稱】去纖維鈉，去纖苷

　　【生產(chǎn)廠家】Jazz Pharmaceuticals plc

　　【規(guī)       格】 注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)在一個(gè)單次-患者-使用小瓶。

　　適應(yīng)證和用途

　　DEFITELIO是適用為有肝小靜脈閉塞病(VOD)，也稱為肝竇阻塞綜合征(SOS)，造血干細(xì)胞移植(HSCT)后有腎或肺功能失調(diào)成年和兒童患者的治療。

　　劑量和給藥方法

　　給予DEFITELIO 6.25 mg/kg每6小時(shí)給予作為2-小時(shí)靜脈輸注。

　　治療共最小21天。如21天后VOD的體征和癥狀沒(méi)有解決。繼續(xù)治療直至解決。

　　劑型和規(guī)格

　　注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)在一個(gè)單次-患者-使用小瓶。

　　禁忌證

　　⑴同時(shí)給藥與全身抗凝劑或纖維蛋白溶解療法。

　　⑵對(duì)DEFITELIO或?qū)θ魏钨x形劑已知超敏性。

　　警告和注意事項(xiàng)

　　⑴出血：監(jiān)視患者對(duì)出血。如發(fā)生顯著出血不給或終止DEFITELIO。

　　⑵超敏性反應(yīng)：如發(fā)生嚴(yán)重或危及生命過(guò)敏反應(yīng)，終止DEFITELIO，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)治療，和監(jiān)視直至體征和癥狀解決。

　　不良反應(yīng)

　　用DEFITELIO治療最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率 ≥10%和獨(dú)立的因果關(guān)系)為低血壓，腹瀉，嘔吐，惡心和鼻出血。

　　藥物相互作用

　　DEFITELIO可能增強(qiáng)抗血栓形成/纖溶蛋白溶解藥物的活性。

　　1 適應(yīng)證和用途

　　DEFITELIO是適用為有肝小靜脈閉塞病(VOD)，也被稱為肝竇阻塞綜合征(SOS)，造血干細(xì)胞移植(HSCT)后有腎或肺功能失調(diào)成年和兒童患者的治療。

　　2 劑量和給藥方法

　　2.1 推薦劑量

　　DEFITELIO對(duì)成年和兒童患者的推薦劑量為6.25 mg/kg每6小時(shí)給予作為一個(gè)2-小時(shí)靜脈輸注。該劑量應(yīng)根據(jù)患者的基線體重，被定義為對(duì)HSCT制備方案前為患者的體重。

　　給予DEFITELIO共最小21天。如21天后肝VOD的體征和癥狀沒(méi)有解決，繼續(xù)DEFITELIO直至VOD的解決或直至最大60天。

　　2.2 給藥指導(dǎo)

　　●輸注前DEFITELIO必須被稀釋[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.4)]。

　　●DEFITELIO的給藥前，確證患者沒(méi)有經(jīng)受臨床上意義的出血和是對(duì)不超過(guò)一種血管加壓素血流動(dòng)力學(xué)上穩(wěn)定[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)。

　　●通過(guò)歷時(shí)一個(gè)2-小時(shí)期間恒定靜脈輸注給予DEFITELIO。

　　● 利用裝備有一個(gè)0.2 微米在線過(guò)濾器一個(gè)輸注組件給予稀釋好的DEFITELIO溶液。給藥前和后立即用5%葡萄糖注射液，USP或0.9% 氯化鈉注射液，USP 沖洗靜脈給藥線(周邊或中央)。

　　● DEFITELIO不要和其他靜脈藥物同時(shí)地在相同靜脈線內(nèi)共同給藥。

　　2.4 制備指導(dǎo)

　　用5%葡萄糖注射液，USP或0.9%氯化鈉注射液，USP稀釋DEFITELIO至一個(gè)濃度4 mg/mL 至20 mg/mL。歷時(shí)2小時(shí)給予稀釋的溶液。

　　小瓶不含抗微生物防腐劑和被意向僅為單個(gè)-患者-使用。應(yīng)遺棄被部分使用的小瓶。如在室溫貯存時(shí)在四小時(shí)內(nèi)使用稀釋好的DEFITELIO溶液或在冰箱貯存時(shí)24小時(shí)內(nèi)。如冰箱貯存，可一次制備直至四劑DEFITELIO。

　　制備指導(dǎo)：

　　●根據(jù)患者的個(gè)體基線體重(對(duì)HSCT準(zhǔn)備方案前體重)確定劑量(mg)和DEFITELIO小瓶數(shù)。

　　●計(jì)算所需的DEFITELIO容積，對(duì)每個(gè)劑量從小瓶抽吸這個(gè)量和加入至含0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液輸注袋制成一個(gè)最終濃度4 mg/mL至20 mg/mL。

　　●輕輕混合為輸注溶液。

　　●非腸道藥物產(chǎn)品在給藥前，任何時(shí)候溶液和容器允許應(yīng)視力觀察顆粒物質(zhì)和變色。僅應(yīng)使用清澈溶液無(wú)可見(jiàn)顆粒。取決于稀釋液的類型和量，稀釋好溶液的顏色可能變化從無(wú)色至淡黃色。

　　3 劑型和規(guī)格

　　注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)的去纖維鈉為清澈，淺黃色至棕色溶液在一個(gè)單次-患者-使用玻璃小瓶。

　　4 禁忌證

　　在以下條件中禁忌DEFITELIO的使用：

　　●同時(shí)給藥與全身抗凝劑或纖維蛋白溶解療法[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)

　　●對(duì)DEFITELIO或?qū)θ魏钨x形劑已知超敏性[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)

　　5 警告和注意事項(xiàng)

　　5.1 出血

　　在體外DEFITELIO增加纖溶酶的活性，和痰可能增加有VOD患者中造血干細(xì)胞移植(HSCT)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。在有活動(dòng)性出血患者不要開(kāi)始DEFITELIO。對(duì)患者監(jiān)視出血的體征。如患者用DEFITELIO發(fā)生出血，終止DEFITELIO，治療患病原因，和提供支持性醫(yī)護(hù)直至出血已停止[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。

　　DEFITELIO和一種全身性抗凝劑或纖維蛋白溶解療法(不包括使用為常規(guī)維持或中央靜脈線重新打開(kāi))的同時(shí)使用可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。DEFITELIO治療前終止抗凝劑和纖維蛋白溶解藥，和考慮延遲DEFITELIO給藥的開(kāi)始直到抗凝劑的效果有所減輕[見(jiàn)禁忌證。

　　5.2 超敏性反應(yīng)

　　在低于2%的用DEFITELIO治療患者曽發(fā)生超敏性反應(yīng)。這些反應(yīng)包括皮疹，蕁麻疹和血管水腫。被報(bào)道在一例以前曽接受DEFITELIO患者一例過(guò)敏性反應(yīng)。為超敏性反應(yīng)監(jiān)視患者。尤其是如有以前暴露病史。如發(fā)生嚴(yán)重超敏性反應(yīng)，終止DEFITELIO，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)治療，和監(jiān)視直至癥狀解決[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。

　　6 不良反應(yīng)

　　在說(shuō)明書其他節(jié)更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：

　　●出血[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)

　　●超敏性反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)

　　6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

　　在176例HSCT后有肝VOD與肺和/或腎功能失調(diào)的成年和兒童患者中用DEFITELIO 6.25 mg/kg每6小時(shí)治療后確定DEFITELIO的安全性[見(jiàn)臨床研究(14)]。如在研究納入時(shí)有顯著急性出血，活動(dòng)性B-D級(jí)別移植物對(duì)宿主病，或?qū)Χ喾N血管加壓劑招募以提供血壓支持的患者被排除這些試驗(yàn)外。為在臨床試驗(yàn)中記錄不良事件的目的，事件如它們與肝VOD相關(guān)時(shí)將不需要報(bào)告，或如它們是造血干細(xì)胞移植(HSCT)后預(yù)期將發(fā)生，除非它們是嚴(yán)重或4-5級(jí)。安全性人群的中位年齡為25歲(范圍，1個(gè)月至72歲)，和63%是 ≥17歲。總共60%患者為男性，78%為白種人，89%曽進(jìn)行異體HSCT，和43%對(duì)基本診斷是急性白血病。在研究納入時(shí)，13%為依賴透析和18%為依賴通氣。DEFITELIO被給予共中位21天(范圍：1至83 天)。對(duì)102例患者可得到關(guān)于不良反應(yīng)導(dǎo)致永久終止DEFITELIO信息，和這些患者的35例(34 %) 有一個(gè)永久終止不良反應(yīng)。不良反應(yīng)導(dǎo)致永久終止包括在5例(5%)患者肺泡出血；肺出血，低血壓，導(dǎo)管部位出血，和多-器官衰竭，各3例(3%)患者；和腦 出血和膿血癥，各2例(2%)患者。對(duì)所有176例患者得到關(guān)于任何級(jí)別不良反應(yīng)信息。最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10%和獨(dú)立的因果關(guān)系)為低血壓，腹瀉，嘔吐，惡心，和鼻出血。最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%和獨(dú)立的因果關(guān)系)為低血壓(11%)和肺泡出血(7%)。對(duì)104例(59%)患者被報(bào)道任何類型出血事件和任何級(jí)別，和在35例(20%)事件為4-5級(jí)。

　　7 藥物相互作用

　　抗血栓藥物

　　DEFITELIO可能增強(qiáng) 抗血栓/纖維蛋白溶解藥例如肝素或阿替普酶藥效動(dòng)力學(xué)活性。禁忌DEFITELIO與抗血栓或纖維蛋白溶解藥的同時(shí)使用因?yàn)槌鲅�風(fēng)險(xiǎn)增加[見(jiàn)禁忌證(4)]。

　　8.5 老年人使用

　　DEFITELIO的臨床研究沒(méi)有包括足夠數(shù)量年齡65和以上受試者以確定他們反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)沒(méi)有確定老年人和較年輕患者間反應(yīng)中差別。

　　10 藥物過(guò)量

　　沒(méi)有已知的用DEFITELIO過(guò)量的病例。對(duì)DEFITELIO沒(méi)有已知的抗毒物，和DEFITELIO是不可透析的。如發(fā)生藥物過(guò)量，開(kāi)始一般支持性措施。

　　12 臨床藥理學(xué)

　　12.1 作用機(jī)制

　　去纖維鈉的作用機(jī)制尚未完全闡明。在體外，去纖維鈉增強(qiáng)纖溶酶 水解纖維蛋白凝塊的酶活性。研究評(píng)價(jià)去纖維鈉對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)藥理學(xué)效應(yīng)是主要地在人微血管內(nèi)皮細(xì)胞系中進(jìn)行。在體外，去纖維鈉增加組織纖溶酶原激活劑(t-PA)和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，和減低von Willebrand因子(vWF)和纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)表達(dá)，因此減低EC活化和增加EC-介導(dǎo)的纖維蛋白溶解。去纖維鈉保護(hù)ECs免受化療，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，血清饑餓，和灌注所致?lián)p傷。

　　12.2 藥效動(dòng)力學(xué)

　　心臟電生理學(xué)

　　在一個(gè)劑量最大推薦劑量的2.4倍，DEFITELIO不延長(zhǎng)QTc間期至任何臨床上相關(guān)程度。

　　PAI-1抑制作用

　　在研究2中在一項(xiàng)開(kāi)拓性基礎(chǔ)上評(píng)估PAI-1的血漿濃度作為療效的潛在藥效動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物。PAI-1是t-PA一種抑制劑和因此纖維蛋白溶解的。在有完全緩解(CR)患者和在第+100天活著患者中均數(shù)PAI-1水平在第7和14天時(shí)較低于基線，但這個(gè)趨勢(shì)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。按治療或結(jié)局均數(shù)PAI-1水平中無(wú)統(tǒng)計(jì)意義的差別。

　　12.3 藥代動(dòng)力學(xué)

　　吸收靜脈給藥后，約在每次輸注結(jié)束時(shí)發(fā)生去纖維鈉血漿峰濃度。

　　分布去纖維鈉是高度結(jié)合至人血漿蛋白(均數(shù)93%)和有一個(gè)分布容積8.1至9.1 L。

　　消除通過(guò)尿排泄接著代謝可能是消除的主要途徑。估算的總清除率為3.4至6.1 L/h，去纖維鈉的消除半衰期為低于2小時(shí)。在VOD患者中初次和多次-劑量給予6.25 mg/kg每6小時(shí)共5天后觀察到相似的血漿濃度圖形。因此，多次劑量給藥后預(yù)期無(wú)積蓄。

　　代謝雖然去纖維鈉在體內(nèi)血漿中降解的精確途徑是很大是未知，曽被建議是核酸酶，核苷酸脢，核苷酶，脫氨基酶，和磷酸化酶代謝多聚核苷酸逐步地至寡核苷酸，核苷酸，核苷，和然后至游離的2′-脫氧核糖，嘌呤和嘧啶堿基。在體外通過(guò)與來(lái)自不同年齡供體人肝細(xì)胞培養(yǎng)研究去纖維鈉的生物轉(zhuǎn)化和顯示去纖維鈉 不被人肝細(xì)胞進(jìn)行可感知的代謝。

　　排泄6.25 mg/kg至15 mg/kg劑量的DEFITELIO作為2-小時(shí)輸注給藥后，約5-15% of的總劑量被排泄在尿中為去纖維鈉，與多數(shù)在頭4小時(shí)期間被排泄。

　　年齡：兒童人群

　　在兒童患者收集的PK數(shù)據(jù)不充分不能下結(jié)論。

　　腎受損

　　在有依賴血液透析腎病終末期(ESRD)患者血液透析期間和在不透析天，和嚴(yán)重腎病或ESRD不需要透析患者中評(píng)價(jià)DEFITELIO的6.25 mg/kg作為2-小時(shí)靜脈輸注的安全性，耐受性，和藥代動(dòng)力學(xué)。去纖維鈉不被血液透析去除，對(duì)去纖維鈉的血漿清除率無(wú)值得注意影響。末端半衰期為恒定地小于2小時(shí)，和重復(fù)給予后去纖維鈉無(wú)積蓄。在有嚴(yán)重腎受損或ESRD患者去纖維鈉暴露(AUC)為在匹配健康受試者觀察到較高50%至60%。單次-和多次-劑量給藥后去纖維鈉峰濃度(Cmax)為較高35%至37%。

　　藥物相互作用

　　在治療劑量可能沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用。來(lái)自體外用人生物材料研究數(shù)據(jù)顯示去纖維鈉不誘導(dǎo)主要藥物代謝酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，UGT1A1)或抑制(CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，UGT1A1，UGT2B7)和不是主要藥物攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3)或流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(P-gp和BCRP)的一個(gè)底物或抑制劑。

　　有某些證據(jù)(動(dòng)物研究，體外體內(nèi)人血漿，和健康志愿者)去纖維鈉可能增強(qiáng)肝素和阿替普酶[alteplase]藥效動(dòng)力學(xué)活性[見(jiàn)藥物相互作用(7)]。

　　13 非臨床毒理學(xué)

　　13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育率受損

　　未曽用靜脈給予去纖維鈉進(jìn)行致癌性研究。

　　去纖維鈉在體外在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))不是致突變性。在一項(xiàng)體外染色體致畸試驗(yàn)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞或一項(xiàng)來(lái)自大鼠通過(guò)靜脈體內(nèi)輸注給予去纖維鈉進(jìn)行骨髓中微核試驗(yàn)去纖維鈉不是致染色體斷裂。

　　沒(méi)有用去纖維鈉通過(guò)靜脈途徑進(jìn)行生育力研究。在重復(fù)劑量一般毒理學(xué)研究，當(dāng)靜脈給予大鼠和犬去纖維鈉共直至13周，對(duì)雄性或雌性生殖器官無(wú)影響。

　　13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)

　　在大鼠和犬中13-周毒性研究中，靜脈給予去纖維鈉短暫地延長(zhǎng)活化的部分凝血酶時(shí)間(APTT) 在大鼠1200和4800 mg/kg/day作為連續(xù)輸注給予和在犬中在300和1600 mg/kg/day在2-小時(shí)輸注給予每天4次，在大鼠在4800 mg/kg/day時(shí)凝血酶原時(shí)間(PT)也短暫地延長(zhǎng)。在mg/m2的基礎(chǔ)上在比人臨床劑量25 mg/kg/day較高至少6倍時(shí)觀察到這些發(fā)現(xiàn)。根據(jù)觀察到的劑量-依賴反應(yīng)對(duì)APTT和PT的影響可能是由于對(duì)凝血反應(yīng)的直接影響。

　　14 臨床研究

　　在三項(xiàng)研究調(diào)查研究DEFITELIO的療效：兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)(研究1和研究2)，和一項(xiàng)擴(kuò)展的訪問(wèn)研究(研究3)。

　　研究1納入102例成年和兒童患者在DEFITELIO治療組根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)有一個(gè)VOD診斷(膽紅素至少2 mg/dL和至少有以下發(fā)現(xiàn)之二：肝腫大，腹水，和HSCT后+21天體重增量大于5%)與一個(gè)HSCT后+28天多器官功能失調(diào)診斷(肺，腎，或二者)。劑量6.25 mg/kg治療組每6小時(shí)輸注DEFITELIO給予共最小21天和繼續(xù)直至患者出院。被納入DEFITELIO治療組患者不允許接受同時(shí)藥物例如肝素[heparin]，華法林[warfarin]，或阿替普酶因?yàn)槌鲅�風(fēng)險(xiǎn)增加。