TECENTRIQTM(atezolizumab)注射液，為靜脈使用

　　批準日期：2016年5月18日；公司：Genentech，Inc.

　　Tecentriq是FDA批準的第一個PD-L1抑制劑。FDA為批準其對膀胱癌新靶向治療。FDA的藥品評價和研究中心血液學和腫瘤產品室主任Richard Pazdur，M.D.說： “Tecentriq提供這些患者一個新治療靶向PD-L1通路，” “產品阻斷PD-1/PD-L1的機制部分地與機體的免疫系統和它的與癌細胞間相互作用相互關系有關。” 突破性治療指定，優先審批狀態和加速批準。

　　適應證和用途

　　TECENTRIQ是一種程序死亡配體1(PD-L1)阻斷抗體適用為有局部晚期或轉移尿路上皮癌患者的治療患者：

　　⑵含鉑化療期間或后有疾病進展(1)

　　⑵用含鉑化療新輔助或輔助治療12個月內有疾病進展(1)

　　這個適應證在加快批準下被根據腫瘤反應率和反應時間批準的。繼續批準這個適應證可能取決于在驗證性試驗臨床獲益的確證和描述。(1，14)

　　劑量和給藥方法

　　每3周給予1200 mg作為一次靜脈輸注歷時60分。(2.1)

　　靜脈輸注前稀釋。(2.3)

　　劑型和規格

　　注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)溶液在一單劑量小瓶中(3)

　　禁忌證

　　無。(4)

　　警告和注意事項

　　●免疫相關肺炎：對中度不給和對嚴重或危及生命肺炎永久地終止。(5.1)

　　●免疫相關肝炎：監視肝功能變化。對中度不給和對嚴重或危及生命轉氨酶或總膽紅素升高永久地終止。(5.2)

　　●免疫相關結腸炎：對中度不給或嚴重，和對危及生命結腸炎永久地終止。(5.3)

　　● 免疫相關內分泌病(5.4)：

　　o 垂體炎：對中度不給或嚴重和對危及生命垂體炎永久地終止。

　　o 甲狀腺疾病：監視甲狀腺功能。對癥狀性甲狀腺病不給。

　　o 腎上腺功能不全：對癥狀性腎上腺功能不全不給。

　　o 1型糖尿病：對 ≥3級高血糖不給。

　　● 免疫相關肌無力綜合征/重癥肌無力，Guillain-Barré或腦膜腦炎：對任何程度永久地終止.(5.5)

　　●眼炎癥毒性：對中度不給和對嚴重眼炎癥毒性永久地終止。(5.5)

　　●免疫相關胰腺炎：對中度不給或嚴重，和對危及生命胰腺炎，或任何級別復發性胰腺炎永久地終止。(5.5)

　　●感染：對嚴重或危及生命感染不給。(5.6)

　　●輸注反應：對輕度或中度輸注反應中斷或減慢輸注速率和對嚴重或危及生命輸注反應終止。(5.7)

　　●胚胎-胎兒毒性：TECENTRIQ可能致胎兒危害。忠告生殖潛能女性對胎兒潛在風險和使用有效避孕。(5.8，8.1，8.3)

　　不良反應

　　最常見不良反應(≥ 20%的患者)包括：疲乏，食欲減退，惡心，尿路感染，發熱，和便秘。(6.1)

　　報告懷疑不良反應，聯系Genentech電話1-888-835-2555或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

　　在特殊人群中使用

　　哺乳：忠告不要哺乳喂養。(8.2)

完整處方資料

　　1 適應證和用途

　　TECENTRIQ(atezolizumab)是適用為有局部晚期或轉移尿路上皮癌患者的治療患者：

　　● 含鉑化療期間或后有疾病進展

　　● 用含鉑化療新輔助或輔助治療12個月內有疾病進展有疾病進展

　　這個適應證在加快批準下根據腫瘤反應率和反應時間被批準的。繼續批準這個適應證可能取決于在驗證性試驗臨床獲益的確證和描述。[見臨床研究(14.1)].

　　2 劑量和給藥方法

　　2.1 推薦給藥

　　TECENTRIQ的推薦劑量是1200 mg給藥作為一個靜脈輸注歷時60分每3周直至疾病進展或不可接受毒性。如首次輸注被耐受，所有隨后輸注可能被歷時30分輸送。不要作為一個靜脈推注或丸注給予TECENTRIQ。

　　2.2 劑量調整

　　推薦無TECENTRIQ劑量減低。

　　對以下任何不給TECENTRIQ：

　　● 2級肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

　　● 谷草轉氨酶(AST)或谷丙轉氨酶(ALT)大于3和至5倍正常上限(ULN)或總膽紅素大于1.5和至3倍ULN[見警告和注意事項(5.2)]

　　● 2或3級腹瀉或結腸炎[見警告和注意事項(5.3)]

　　● 癥狀性垂體炎，腎上腺功能不全，甲狀腺功能減退癥，甲狀腺功能亢進癥，或3或4級高血糖[見警告和注意事項(5.4)]

　　● 2級眼炎癥毒性[見警告和注意事項(5.5)]

　　● 2或3級胰腺炎，或淀粉或脂肪酶水平3或4級增加(大于2.0倍ULN)[見警告和注意事項(5.5)]

　　● 3或4級感染[見警告和注意事項(5.6)]

　　● 2級輸注相關反應[見警告和注意事項(5.7)]

　　● 3級皮疹

　　在患者其不良反應恢復至0–1級TECENTRIQ可能被恢復。

　　對任何以下永久地終止TECENTRIQ：

　　● 3或4級肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

　　● AST或ALT大于5倍ULN或總膽紅素大于3倍ULN[見警告和注意事項(5.2)]

　　● 4級腹瀉或結腸炎[見警告和注意事項(5.3)]

　　● 4級垂體炎

　　● 肌無力綜合征/重癥肌無力，Guillain-Barré或腦膜腦炎(所以級別)[見警告和注意事項(5.5)]

　　● 3或4級眼炎癥毒性[見警告和注意事項(5.5)]

　　● 4級或任何級別復發性胰腺炎[見警告和注意事項(5.5)]

　　● 3或4級輸注相關反應[見警告和注意事項(5.7)]

　　● 4級皮疹

　　2.3 制備和給藥

　　制備

　　任何時候溶液和容器允許給藥前視力觀察藥品顆粒物質和變色。TECENTRIQ是一個無色至淺黃色溶液。如溶液是云霧狀，變色，或觀察到可見顆粒遺棄小瓶。不要搖晃小瓶。

　　制備為輸注溶液如下：

　　● 從小瓶抽吸20 mL的TECENTRIQ。

　　● 稀釋至一個含0.9%氯化鈉注射液，USP的250 mL聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE)，或聚烯烴(PO)輸注袋。

　　● 僅用0.9%氯化鈉注射液稀釋。

　　● 通過輕輕倒置混合稀釋溶液，不要搖晃。

　　● 遺棄部分地使用或空TECENTRIQ小瓶。

　　輸注溶液的貯存

　　本產品不含防腐劑。一旦制備好立即給藥。如稀釋好TECENTRIQ輸注溶液不立即使用，它可如下任一貯存：

　　● 在室溫從制備時間共不超過6小時。這包括室溫貯存輸注袋和為輸注給藥時間。.

　　● 在冰箱2°C–8°C(36°F–46°F)共不超過24小時。不要凍結。不要搖晃。

　　給藥

　　通過一個靜脈線有或無一個無菌，無-熱原，低-蛋白結合在線過濾器(孔大小0.2–0.22微米)歷時60分給予初始輸注。如首次輸注被耐受，所有隨后輸注可歷時30分輸送。不要與其他藥物通過相同靜脈線共同給予。

　　3 劑型和規格

　　注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)無色至淺黃色溶液在一單劑量小瓶中。

　　4 禁忌證

　　無。

　　5 警告和注意事項

　　5.1 免疫相關肺炎

　　免疫介導肺炎或間質性肺病，被定義為需要使用皮質激素和與無明確另外病因，發生在接受TECENTRIQ患者。跨越臨床試驗，2.6%(51/1978)患者發生肺炎。致命性肺炎發生在兩例患者。在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，肺炎發生在6例(1.1%)患者。這些患者中，有一例患者有致命性肺炎，一例患者有3級，三例患者有2級，和一例患者有1級肺炎。在所有病例不給TECENTRIQ和五例患者被用皮質激素治療。在3例患者肺炎解決。中位發病時間為2.6個月(范圍：15天至4.2個月)。中位時間為15天(范圍：6天至3.1+個月)。

　　用放射影像監視患者肺炎的體征和癥狀。對2級或較大肺炎給予甾體在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松[prednisone]等價物，接著通過皮質激素錐形減小。不給TECENTRIQ直至對2級肺炎解決。對3或4級肺炎永久地終止TECENTRIQ [見劑量和給藥方法(2.2)]。

　　5.2 免疫相關肝炎

　　免疫介導肝炎，被定義為需要使用皮質激素和與無明確另外病因，發生在接受TECENTRIQ患者。接受TECENTRIQ患者中發生肝測試異常。跨越臨床試驗(n=1978)，3或4級升高發生在ALT(2.5%)，AST(2.3%)，和總膽紅素(1.6%)。在有尿路上皮癌患者(n=523)中3或4級升高發生在ALT(2.5%)，AST(2.5%)，和總膽紅素(2.1%)。免疫介導肝炎發生在1.3%患者。這些病例中，一例患者死于肝炎，五例患者有3級，和一例患者有2級肝炎。發病中位時間為1.1個月(范圍：0.4至7.7個月)。七例有免疫介導肝炎患者中，在四例患者中暫時地中斷TECENTRIQ；這些患者沒有人恢復TECENTRIQ發生肝炎復發。

　　監視患者肝炎體征和癥狀。用TECENTRIQ治療前和期間定期監視AST，ALT，和膽紅素。給予皮質激素在劑量1-2 mg/kg/day潑尼松等價物對2級或更大轉氨酶升高，有或無同時總膽紅素升高，接著被皮質激素錐形減小。對2級不給TECENTRIQ和對3或4級免疫介導肝炎永久地終止TECENTRIQ[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　5.3 免疫相關結腸炎

　　免疫介導結腸炎或腹瀉，被定義為需要使用皮質激素和與無明確另外病因，發生在接受TECENTRIQ患者。跨越臨床試驗，所有患者的19.7%(389/1978)發生結腸炎或腹瀉和有尿路上皮癌患者中的18.7%(98/523)。10例患者(1.9%)發生3或4級腹瀉。四例患者(0.8%)有免疫介導結腸炎或腹瀉有發病中位時間1.7個月(范圍：1.1至3.1個月)。這些患者的三例用皮質激素給藥解決免疫介導結腸炎，而其他患者腹瀉-關聯腎衰竭情況中結腸炎未解決死亡。

　　監視患者腹瀉或結腸炎的體征和癥狀。對2級腹瀉或結腸炎不給TECENTRIQ治療，如癥狀持續共長于5天或復發，給予1–2 mg/kg潑尼松或等價物每天。對3級腹瀉或結腸炎不給TECENTRIQ治療。用IV 甲潑尼龍[methylprednisolone]治療1–2 mg/kg每天和轉用至口服甾體一旦患者已改善。對2和3級兩者腹瀉或結腸炎，當癥狀改善至0或1級，跨越≥ 1個月逐漸減小甾體。如事件12周內改進至0或1級和皮質激素已被減低至等同于 ≤ 10 mg口服潑尼松每天恢復治療用TECENTRIQ治療。對4級腹瀉或結腸炎永久地終止TECENTRIQ[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　5.4 免疫相關內分泌病

　　接受TECENTRIQ患者增發生免疫相關甲狀腺疾病，腎上腺功能不全，垂體炎，和1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒，監視患者內分泌疾病臨床的體征和癥狀。

　　垂體炎

　　有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ中0.2%(1/523)發生垂體炎，監視垂體炎的體征和癥狀。如臨床指示給予皮質激素和激素替代。對2或3級不給TECENTRIQ和對4級垂體炎永久地終止[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　甲狀腺疾病

　　僅在基線和研究結束時常規地評估甲狀腺功能。跨越臨床試驗，3.9%(77/1978)患者發生甲狀腺功能減退和有尿路上皮癌患者中2.5%(13/523)。一例患者有3級和12例患者有1–2級甲狀腺功能減退癥，至首次發病中位時間為5.4個月(范圍：21天至11.3個月)。甲狀腺刺激激素(TSH) 升高和有隨訪測量患者的16%(21/131)高于患者的基線。

　　跨越臨床試驗在1.0%(20/1978)患者發生甲狀腺功能亢進癥和有尿路上皮癌患者中0.6%(3/523)。三例尿路上皮癌患者中，一例患者有2級和兩例患者有1級甲狀腺功能亢進癥。至發病中位時間為3.2個月(范圍：1.4至5.8個月)。在3.8%(5/131)有一個隨訪測量TSH患者減低和低于患者的基線。

　　用TECENTRIQ治療前和期間定期地監視甲狀腺功能。無癥狀有異常甲狀腺功能測試患者可接受TECENTRIQ。對癥狀性甲狀腺功能減退癥，不給TECENTRIQ和需要時開始甲狀腺激素替代。用替代治療和無皮質激素處理孤立的甲狀腺功能減退癥. 對癥狀性甲狀腺功能亢進癥，不給TECENTRIQ和需要時開始一種抗甲狀腺藥物。當甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥的癥狀被控制和甲狀腺功能正在改善恢復用TECENTRIQ治療[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　腎上腺功能不全

　　跨越臨床試驗0.4%(7/1978)患者發生腎上腺功能不全，包括二例患者有3級，四例患者有2級，和一例患者有1級。在兩例患者腎上腺功能不全解決。

　　對癥狀性腎上腺功能不全，不給TECENTRIQ和給予甲潑尼龍1–2 mg/kg每天IV接著通過口服潑尼松1–2 mg/kg每天或等價物一旦癥狀改善。當癥狀改善至≤1級開始逐步錐形減小甾體和錐形甾體減小歷時 ≥ 1個月。如12周內事件改進至≤ 1級和皮質激素已被減低至等同于 ≤ 10 mg口服潑尼松每天恢復用TECENTRIQ治療和如需要時患者穩定用替代治療[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　糖尿病

　　在接受TECENTRIQ患者曽發生新發病糖尿病與酮癥酸中毒。有尿路上皮癌患者中一例(0.2%)發生糖尿病無一個另外病因。對1型糖尿病開始用胰島素治療。對 ≥ 3級高血糖(空腹血糖>250–500 mg/dL)，不給TECENTRIQ。當用胰島素替代治療實現代謝控制恢復用TECENTRIQ治療[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　5.5 其他免疫相關不良反應

　　用TECENTRIQ治療≤ 1.0%的患者曽發生其他免疫相關不良反應包括腦膜腦炎，肌無力綜合征/重癥肌無力，Guillain-Barré，眼炎癥毒性，和胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平增加。

　　腦膜炎/腦炎

　　監視患者腦膜炎或腦炎臨床的體征和癥狀。對任何程度的腦膜炎或腦炎永久地終止TECENTRIQ。用IV甾體治療(1–2 mg/kg/day甲潑尼龍或等價物)和一旦患者已改善轉用至口服甾體(潑尼松 60 mg/day或等價物)。當癥狀改善至≤1級，在歷時≥ 1 個月錐形減小甾體[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應190(6.1)]。

　　運動和感覺神經病變

　　監視患者運動和感覺神經病變的癥狀。對任何程度的肌無力綜合征/重癥肌無力或Guillain-Barré綜合證永久地終止TECENTRIQ。如適當時開始藥物干預。考慮開始全身皮質激素在劑量1–2 mg/kg/day潑尼松[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　胰腺炎

　　跨越臨床試驗在0.1%(2/1978)患者發生癥狀性胰腺炎無另外病因。監視患者急性胰腺炎的體征和癥狀。對≥3級血清淀粉或脂肪酶水平(> 2.0 ULN)，或2或3級胰腺炎不給TECENTRIQ。用1−2 mg/kg IV甲潑尼龍或等價物每天治療。一旦癥狀改善，接著用1−2 mg/kg的口服潑尼松或等價物每天。如果血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周內改善至 ≤1級， 胰腺炎的癥狀已解決，和皮質激素已被減低至≤ 10 mg口服潑尼松或等價物每天恢復用TECENTRIQ治療。對復發胰腺炎4級或任何級別永久地終止TECENTRIQ[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]，

　　5.6 感染

　　在接受TECENTRIQ患者發生嚴重感染，包括膿毒血癥，皰疹性腦炎，和分枝桿菌感染導致腹膜后出血。跨越臨床試驗，在38.4%(759/1978)患者發生感染，在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，在197(37.7%)患者發生感染。在60例(11.5%)患者發生3或4級感染，而三例患者由于感染死亡。在37(7.1%)患者發生尿路感染為3或較高感染最常見原因。在一項隨機試驗在有非小細胞肺癌患者，用TECENTRIQ治療患者(42%)與多西他賽[docetaxel]治療(33%)比較感染是更常見。用TECENTRIQ治療患者9.2%發生3或4級感染，與之比較用多西他賽治療患者有2.2%。一例患者(0.7%)用TECENTRIQ治療由于感染死亡，相比較用多西他賽治療兩例患者(1.5%)。肺炎是3級或更高感染最常見原因，用TECENTRIQ治療患者發生6.3%。監視患者感染的體征和癥狀和用抗生素治療懷疑或確證的細菌性感染。對≥3級感染不給TECENTRIQ[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　5.7 輸注相關反應

　　TECENTRIQ臨床試驗中患者曽發生嚴重輸注反應。跨越臨床試驗1.3%(25/1978)患者發生輸注相關反應和有尿路上皮癌患者中1.7%(9/523)。在有輕度或中度輸注反應患者中斷或減慢輸注速率。在有3或4級輸注反應患者永久地終止TECENTRIQ[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(6.1)]。

　　5.8 胚胎-胎兒毒性

　　根據其作用機制，一位當給予妊娠婦女TECENTRIQ可能致胎兒危害。動物研究曽顯示PD-L1/PD-1通路的抑制作用可能導致發育中胎兒免疫相關排斥的增加風險導致胎兒死亡。如此藥在妊娠期間使用，或當服用此藥時患者成為妊娠，忠告患者對胎兒潛在風險。忠告生殖潛能女性在用TECENTRIQ治療期間和末次劑量后共至少5個月使用有效避孕[見在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　6 不良反應

　　在說明書其他節中更詳細討論以下不良反應：

　　● 免疫相關肺炎[見警告和注意事項(5.1)]

　　● 免疫相關肝炎[見警告和注意事項(5.2)]

　　● 免疫相關結腸炎[見警告和注意事項(5.3)]

　　● 免疫相關內分泌病[見警告和注意事項(5.4)]

　　● 其他免疫相關不良反應[見警告和注意事項(5.5)]

　　● 感染[見警告和注意事項(5.6)]

　　● 輸注相關反應[見警告和注意事項(5.7)]

　　6.1 臨床研究經驗

　　因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

　　表1中數據描述反映在研究1隊列2對TECENTRIQ暴露。這個隊列在一個單臂試驗納入310例局部晚期或轉移尿路上皮癌患者患者during或following 至少一個含鉑化療方案期間或后有疾病進展或用一個含鉑新輔助或輔助化療方案治療12個月內有疾病進展[見臨床研究(14.1)]。患者靜脈每3周接受1200 mg的TECENTRIQ直至不可接受毒性或或放射影像學或臨床進展。中位暴露時間為12.3周(范圍：0.1，46周)。

　　最常見不良反應(≥ 20%)為疲乏(52%)，食欲減退(26%)，惡心(25%)，尿路感染(22%)，發熱(21%)，和便秘(21%)。最常見3–4級不良反應(≥ 2%)為尿路感染，貧血，疲乏，脫水，腸梗阻，尿路梗阻，血尿，呼吸困難，急性腎損傷， 腹痛，靜脈血栓栓塞，膿毒血癥，和肺炎。

　　三例患者(0.9%)在用TECENTRIQ治療經歷或膿毒血癥，肺炎，或腸梗阻導致死亡。 310例患者中3.2%(10/310)對不良反應終止TECENTRIQ。0.6%(2/310)患者因膿毒血癥導致終止。 不良反應導致TECENTRIQ的中斷發生在27%患者；最常見(> 1%)為肝酶增加，尿路感染，腹瀉，疲乏，混亂狀態，尿路梗阻，發熱，呼吸困難，靜脈血栓栓塞，和肺炎。嚴重不良反應發生在 45%患者。最頻繁嚴重不良反應(> 2%)為尿路感染，血尿，急性腎損傷，腸梗阻，發熱，靜脈血栓栓塞，尿路梗阻， 肺炎，呼吸困難，腹痛，膿毒血癥，和混亂狀態。

　　表1總結在研究1隊列2不良反應發生在≥ 10%患者而表2中總結發生在≥ 1%用TECENTRIQ治療患者中 3–4級選定的實驗室異常。

　　6.2 免疫原性

　　如同所有治療性蛋白，有免疫原性潛能。研究1的275例患者中，114例患者(41.5%)在一個或更多給藥后時間點對治療-出現測試陽性(治療-誘發或治療-增強)抗-治療性抗體(ATA)。在研究1，ATAs的存在似乎對藥代動力學，安全或療效沒有臨床上意義影響。免疫原性分析結果是高度依賴于幾種因子，包括分析靈敏度和特異性，分析方法學，樣品處置，采樣時間，同時藥物和所患疾病。因為這些理由，對TECENTRIQ的ATAs發生率與對其他產品抗體發生率的比較可能是誤導。

　　8 在特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　風險總結

　　根據其作用機制，對一位妊娠婦女給藥TECENTRIQ可能致胎兒危害[見臨床藥理學(12.1)]。對在妊娠婦女中使用TECENTRIQ沒有可供利用數據。動物研究曽顯示PD L1/PD-1通路的抑制作用可導致發育中胎兒發生免疫相關排斥風險增加導致胎兒死亡[見數據]。如此藥在妊娠期間正在使用，或如當服用此藥時患者成為妊娠，忠告患者對胎兒潛在風險。在美國一般人群，主要出生缺陷和在臨床上認可中流產的估算背景風險分別是2%至4%和15%至20%。

　　數據

　　動物數據

　　未曽在動物用TECENTRIQ進行生殖研究以評價對生殖和胎兒發育的影響。一個基于文獻評估對生殖的影響顯示PD-L1/PD-1通路的中央功能是通過維持母體對胎兒的免疫耐受性以保持妊娠。妊娠的鼠類模型中曽顯示PD-L1信號的阻斷破壞對胎兒耐受性和導致胎兒丟失增加；所以，妊娠期間給予TECENTRIQ的潛在風險包括增加流產或死胎率。如同在文獻中報道，這些動物的子代中沒有與PD-L1/PD-1信號的阻斷相關畸形；但是，在PD-1和PD-L1敲除作用發生免疫介導疾病，胎兒暴露于atezolizumab可能增加發生免疫介導疾病或改變正常免疫反應的風險。

　　8.2 哺乳

　　風險總結

　　沒有有關在人乳汁中存在，對哺乳喂養嬰兒影響，或對乳汁生產的影響的資料。因人IgG被排泄在人乳汁中，不知道對吸收和對嬰兒危害的潛能。因為對哺乳喂養嬰兒來自TECENTRIQ嚴重不良反應潛能，忠告哺乳婦女在治療期間和末次劑量后共至少5個月不要哺乳喂養。

　　8.3 生殖潛能女性和男性

　　避孕

　　女性

　　根據其作用機制，當給予一位妊娠婦女TECENTRIQ可能致胎兒危害[見在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潛能女性在用TECENTRIQ治療期間和末次劑量后共至少5個月使用有效避孕。

　　不孕不育

　　雌性

　　根據動物研究，當接受治療TECENTRIQ可能損害生殖潛能雌性中生育力[見非臨床毒理學(13.1)]。

　　8.4 兒童使用

　　未曽確定在兒童患者中TECENTRIQ的安全性和有效性。

　　8.5 老年人使用

　　在研究1中310例有尿路上皮癌患者用TECENTRIQ治療，59%為65歲或以上。患者≥65歲和較年輕患者間在安全性或療效未觀察到總體差別。

　　8.6 腎受損

　　根據一項群體藥代動力學分析，對有腎受損患者無TECENTRIQ的劑量調整被推薦[見臨床藥理學(12.3)]。

　　8.7 肝受損

　　根據一項群體藥代動力學分析，對有輕度肝受損患者推薦無TECENTRIQ的劑量調整。未曽在中度或嚴重肝受損患者研究TECENTRIQ[見臨床藥理學(12.3)]。

　　10 藥物過量

　　沒有用TECENTRIQ過量的信息。

　　11 一般描述

　　Atezolizumab是一種Fc-工程化，人源化，單克隆抗體結合至PD-L1和阻斷與PD-1和B7.1受體相互作用。Atezolizumab是一種非糖基化IgG1 kappa(希文)免疫球蛋白有一個計算的分子質量145 kDa。

　　TECENTRIQ注射液為靜脈輸注是在單劑量小瓶中一個無菌，無防腐劑，無色至淺黃色溶液。每mL的TECENTRIQ含60 mg atezolizumab和是在冰醋酸(16.5 mg)，L-組氨酸(62 mg)，蔗糖(821.6 mg)，聚山梨醇20(8 mg)，pH 5.8被制劑化。

　　12 臨床藥理學

　　12.1 作用機制

　　PD-L1可能被表達腫瘤細胞和/或腫瘤浸潤免疫細胞上和可能對在腫瘤微環境中抗腫瘤免疫反應的抑制作用有貢獻。PD-L1的結合至T細胞上發現PD-1和B7.1受體和抗原提呈細胞抑制細胞毒性T細胞活性，T-細胞增殖和細胞因子產生。

　　Atezolizumab是一個單克隆抗體結合至PD-L1和阻斷它的與PD-1和B7.1受體兩者相互作用。這個釋放PD-L1/PD-1介導的免疫反應的抑制作用，包括抗腫瘤免疫反應的活化無誘導抗體依賴細胞細胞毒性。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-L1活性導致腫瘤生長減低。

　　12.3 藥代動力學

　　跨越劑量范圍1 mg/kg至20 mg/kg，包括固定劑量1200 mg給予每3周患者對atezolizumab的暴露劑量正比例地增加。根據包括在劑量范圍472例患者一項群體分析，典型的群體清除率為0.20 L/day，穩態時分布容積為6.9 L，和末端半衰期為27天。群體PK分析提示在重復給藥的6至9周(2至3療程)后得到穩態。曲線下面積(AUC)，最高濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)的全身積蓄分別為1.91，1.46和2.75-倍。

　　特殊人群：年齡(21–89歲)，體重，性別，陽性抗-治療抗體(ATA)狀態，白蛋白水平，腫瘤負荷，地區或種族，輕度或中度腎受損(估算的腎小球濾過率(eGFR) 30至89 mL/min/1.73 m2)，輕度肝受損(膽紅素 ≤ ULN和AST > ULN或膽紅素 < 1.0至1.5 × ULN和任何AST)，PD-L1表達的水平，或ECOG狀態對atezolizumab的全身暴露無臨床上顯著影響。

　　不知道嚴重腎受損(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2)或中度或嚴重肝受損(膽紅素 > ULN和AST > ULN或膽紅素 ≥ 1.0至1.5 × ULN和任何AST)對atezolizumab藥代動力學的影響。

　　藥物相互作用研究

　　不知道atezolizumab的藥物相互作用潛能。

　　13 非臨床毒理學

　　13.1 癌發生，突變發生，生育力受損

　　未曽進行研究測試atezolizumab對致癌性或遺傳毒性的潛能。

　　未曽用atezolizumab進行動物生育力 研究；但是，被包括在獼猴一項26-周，重復-給藥毒性研究雄性和雌性生殖器官的評估。每周給予atezolizumab至雌性猴在最高測試劑量引起不規則的月經周期模式和卵巢缺乏新形成黃體。這個效應發生在估算的AUC大約6倍于AUC在患者接受推薦劑量和是可逆的。對雄性猴生殖器官無影響。

　　13.2 動物毒理學和/或藥理學

　　在動物模型中，PD-L1/PD-1信號的抑制作用增加有些感染的嚴重性和增強炎性反應。結核分枝桿菌感染PD-1敲除小鼠與野生型對照比較表現出生存明顯減低，它與在這些動物中增加細菌增殖和炎癥關聯。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻斷抗體小鼠用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染后也顯示活存減低。

　　14 臨床研究

　　14.1 尿路上皮癌

　　在研究1研究TECENTRIQ，一項多中心，開放，兩-隊列試驗包括有局部晚期或轉移尿路上皮癌患者。在研究1隊列2中，310例有局部晚期或轉移尿路上皮癌患者一個含鉑化療方案期間或后患者有疾病進展或用一個含鉑新輔助或輔助化療方案治療的12個月內疾病進展患者用TECENTRIQ治療。本研究排除患者有：自身免疫疾病史，活動或皮質類固醇激素依賴性腦轉移瘤，納入前28天內給予活，減毒疫苗，或給予全身免疫刺激藥物或全身免疫抑制藥物。患者接受一個靜脈輸注1200 mg的TECENTRIQ每3周直至不可接受毒性或任一放射影像或臨床進展。對頭54周和其后每12周每9周進行腫瘤反應評估。主要療效結局測量包括獨立審查機構(IRF)使用實體瘤中療效評價標準(RECIST v1.1)所評估的確證的客觀反應率(ORR)和反應時間(DoR)。

　　在這個隊列中，中位年齡為66歲，78%為男性，91%患者為高加索人。26%有非-膀胱尿路上皮癌和78%患者有內臟轉移。62%患者有一個ECOG評分1和35%患者有基線肌酐清除率< 60 mL/min。19%患者有以前含-鉑新輔助或輔助化療后。41%患者有在轉移情況中接受以前全身方案。73%患者接受以前順鉑[cisplatin]，26%有以前卡鉑[carboplatin]，和1%用其他基于鉑方案治療過。腫瘤標本在一個中央實驗室前瞻地用Ventana PD-L1(SP142)分析，而結果被用于確定對預先指定分析亞組。在310例患者中，32%被分類為有PD-L1表達≥ 5%(被定義為PD-L1染色的腫瘤浸潤免疫細胞[ICs]覆蓋 ≥ 5%腫瘤面積)。其余，68%患者，被分類為有PD-L1 表達<5%(PD-L1染色的腫瘤浸潤ICs覆蓋< 5%腫瘤面積)。

　　表3中總結了在所有患者和兩個PD-L1亞組確證的ORR 。對這個隊列的中位隨訪時間為14.4個月。在59例新輔助或輔助治療后有疾病進展患者，ORR為22.0%(95% CI：12.3%，34.7%)。

　　16 如何供應/貯存和處置

　　TECENTRIQ注射液是一個無菌，無防腐劑，和無色至淺黃色溶液為靜脈輸注供應在一個紙盒含一個1200 mg/20 mL單-劑量小瓶(NDC 50242-917-01).

　　貯存：貯存小瓶在冰箱中在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始紙盒以避光保護。不要凍結。不要搖晃。

　　17 患者咨詢資料

　　忠告患者閱讀FDA-批準的患者說明書(用藥指南)。

　　告知患者免疫相關不良反應的風險可能需要皮質激素治療和TECENTRIQ的中斷或終止，包括：

　　● 肺炎：忠告患者對任何新或惡化咳嗽，胸痛，或氣短立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.1)].

　　● 肝炎：忠告患者對黃疸，嚴重惡心或嘔吐，腹部右側疼痛，昏睡，或易于瘀傷或出血立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.2)]。

　　● 結腸炎：忠告患者對腹瀉或嚴重腹痛立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.3)]。

　　● 內分泌疾病：忠告患者對垂體炎，甲狀腺功能亢進癥，甲狀腺功能減退癥，腎上腺功能不全，或1型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒的體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.4)]

　　● 腦膜腦炎，肌無力綜合征/重癥肌無力，和Guillain-Barré綜合證：忠告患者對腦膜炎，肌無力綜合征/重癥肌無力，或Guillain-Barré綜合證的體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者 [見警告和注意事項(5.5)]。

　　● 眼炎癥毒性：忠告患者對眼炎癥毒性的體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.5)]。

　　● 胰腺炎：忠告患者對胰腺炎的體征和癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.5)]。

　　● 感染：忠告患者對感染的體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.6)]。

　　● 輸注-相關反應：忠告患者對輸注相關反應的體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見警告和注意事項(5.7)]。

　　● 皮疹：忠告患者對皮疹的體征或癥狀立即聯系他們的衛生保健提供者[見劑量和給藥方法(2.2)]。

　　胚胎-胎兒毒性

　　忠告女性患者TECENTRIQ可能致胎兒危害。指導生殖潛能女性治療期間和TECENTRIQ的末次劑量后共至少5個月使用有效避孕[見在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　哺乳

　　忠告女性患者當服用TECENTRIQ和末次劑量后共至少5個月不要哺乳喂養[見在特殊人群中使用(8.2)]。

　　如需了解更多詳情及購買，請咨詢海得康醫學顧問：400-001-9763、010-67385800，QQ：2952046056。