曲貝替定（Yondelis，通用名：Trabectedin）是一種具有獨特作用機制的抗腫瘤藥物，其通過與DNA的相互作用，干擾癌細胞的生長和分裂，最終導致癌細胞死亡。以下是對曲貝替定作用機制的詳細解釋：

　　一、與DNA小溝中的鳥嘌呤結合

　　曲貝替定是一種四氫異喹啉生物堿，具有三個亞單位（A、B、C）。其中，A、B亞基與DNA分子結合，能夠沿DNA螺旋的小溝與富含GC區的DNA序列結合。這種結合方式會導致DNA雙鏈螺旋朝向大溝側彎曲，部分DNA鏈甚至可能向螺旋的外側伸出。

　　二、影響DNA的結構和功能

　　曲貝替定與DNA小溝中的鳥嘌呤結合后，會誘發DNA的激活反應，影響多個轉錄因素。這種結合會干擾轉錄復合體（TC）和RNA聚合酶Ⅱ的功能，從而阻斷RNA轉錄的進行。此外，曲貝替定還能導致DNA鏈的斷裂和損傷，這一過程會觸發細胞內典型的DNA損傷修復反應。

　　三、干擾DNA修復途徑

　　曲貝替定能夠干擾癌細胞的DNA修復機制。它通過結合DNA結合蛋白，特別是嵌合的DNA堿基對，阻止DNA復制和修復。曲貝替定誘導的DNA損傷會破壞轉錄偶聯核苷酸切除修復（TC-NER）過程。TC-NER是一種重要機制，可在轉錄過程中識別DNA損傷，并啟動修復過程。然而，曲貝替定允許ERCC1-XPF進行初始切割，但會阻斷XPG的后續作用，從而停止TC-NER過程。這種修復過程的中斷會導致持久的DNA斷裂，最終殺死癌細胞。

　　四、干擾細胞周期，導致細胞死亡

　　曲貝替定通過干擾癌細胞的DNA修復和轉錄過程，導致細胞周期停滯，并誘發細胞凋亡。它能夠調節多種細胞信號通路，影響細胞的增殖和凋亡。曲貝替定可抑制腫瘤細胞的增殖信號通路，如Ras-Raf-MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）和PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）信號通路，以及胞外信號調節激酶（Erk）和AMP-activated protein kinase（AMPK）等信號通路。

　　五、影響癌細胞在腫瘤微環境中的行為

　　曲貝替定還能夠影響癌細胞在腫瘤微環境中的行為。它可以抑制炎癥反應、體液因子產生和癌細胞與腫瘤微環境中其他細胞的相互作用。通過調節腫瘤微環境中的交流和相互作用，曲貝替定可干擾癌細胞的存活和擴散過程。

　　臨床應用

　　曲貝替定主要用于治療轉移性軟組織肉瘤、復發性卵巢癌以及某些類型的白血病。臨床試驗顯示，曲貝替定能夠顯著延長患者的生存期，提高治療反應率。然而，曲貝替定在國內尚未上市，患者在使用該藥物時需密切關注可能的不良反應，如胃腸道反應、肝功能異常、心臟毒性等，并在醫生的指導下進行規范使用。

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