非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）伴ALK重排的患者在接受ALK抑制劑克唑替尼Crizotinib治療時(shí)，通常能獲得8-11個(gè)月的無進(jìn)展生存期。然而，耐藥性的產(chǎn)生是一個(gè)不可避免的問題，而大腦是常見的疾病進(jìn)展部位。因此，迫切需要尋找更有效、具有持續(xù)可證明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性和良好耐受性的ALK抑制劑。阿來替尼Alectinib作為一種新型、高選擇性、強(qiáng)效的ALK抑制劑，已在未接受克唑替尼Crizotinib治療的ALK重排非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出顯著的臨床活性。本研究旨在評(píng)估阿來替尼Alectinib對(duì)克唑替尼Crizotinib耐藥或不耐受的患者的效果。

　　研究招募了接受克唑替尼Crizotinib治療后病情進(jìn)展或不耐受的ALK重排非小細(xì)胞肺癌患者。在研究的劑量遞增部分（第1階段）期間，給予了患者不同口服劑量的阿來替尼Alectinib（300-900mg，每天兩次），以確定第2階段的推薦劑量。

　　共有47名患者入組。研究結(jié)果顯示，阿來替尼Alectinib的耐受性良好，最常見的不良事件包括疲勞（14例[30%]；均為1-2級(jí)）、肌痛（8例[17%]；均為1-2級(jí)）和外周水腫（7例[15%]；其中1例[2%]為3級(jí)）。在每天兩次接受900mg阿來替尼Alectinib治療的隊(duì)列中，有兩名患者記錄了劑量限制性毒性反應(yīng)；一名患者患有3級(jí)頭痛，另一名患者患有3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。最常見的3-4級(jí)不良事件是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高（2例[4%]）、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少（2例[4%]）和低磷酸鹽血癥（2例[4%]）。有3名患者報(bào)告了4項(xiàng)與阿來替尼Alectinib無關(guān)的4級(jí)嚴(yán)重不良事件，包括急性腎功能衰竭、胸腔積液和心包積液以及腦轉(zhuǎn)移。

　　在數(shù)據(jù)截止時(shí)（中位隨訪126天[IQR 84-217]），可以評(píng)估44名患者的活動(dòng)情況。其中，24名患者（55%）出現(xiàn)研究者評(píng)估的客觀緩解，包括1名患者（2%）獲得確認(rèn)的完全緩解，14名患者（32%）獲得確認(rèn)的部分緩解，以及9名患者（20%）獲得未經(jīng)證實(shí)的部分緩解。另有16名（36%）患者病情穩(wěn)定；其余4人（9%）患有進(jìn)行性疾病。值得注意的是，在21名基線時(shí)患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，11名（52%）有客觀緩解；其中6名（29%）做出了完整答復(fù)（3名未經(jīng)確認(rèn)），5名（24%）做出了部分答復(fù)（1名未經(jīng)確認(rèn)）；8名（38%）患者病情穩(wěn)定，其余2名（10%）病情進(jìn)展。

　　藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，多次劑量阿來替尼Alectinib（300-600mg，每天兩次）后的平均暴露量（AUC0-10）呈劑量依賴性�；�于活性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，研究選擇阿來替尼Alectinib600mg每天兩次作為2期的推薦劑量。

　　綜上所述，阿來替尼Alectinib對(duì)克唑替尼Crizotinib耐藥的ALK重排非小細(xì)胞肺癌患者（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者）具有良好的抗腫瘤活性和耐受性。這一研究結(jié)果為阿來替尼Alectinib在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供了有力的支持。

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