根據之前在2022年ASCO年會上提出的2期維持試驗(NCT02632045)的研究結果，與激素受體(HR)陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者的安慰劑加轉換內分泌治療相比，瑞博西尼（Ribociclib）加轉換內分泌治療誘導了具有統計學意義的無進展生存期(PFS)獲益，該研究結果現發表在《臨床腫瘤學雜志》上。

在中位數為18.2個月的隨訪中(四分位數范圍，10.1-28.8)，ribociclib組的中位PFS為5.29個月(95% CI，3.02-8.12)，而安慰劑組為2.76個月(95% CI，2.66-3.25)(HR，0.57；95% CI，0.39-0.85；P = .006)。ribociclib和安慰劑的6個月PFS率分別為41.2% (95% CI，27.8%-54.6%)和23.9% (95% CI，12.8%-35%)，12個月PFS率分別為24.6% (95% CI，12.5%-36.7%)和7.4% (95% CI，0.4%-14.3%)。

此前，臨床試驗，如3期MONALEESA-2研究(NCT01958021)顯示，ribociclib聯合內分泌治療(在本例中為來曲唑)可使未暴露于CDK4/6抑制劑的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌絕經后患者的總體生存期(OS)受益。2在MONALEESA-2中，ribociclib組的中位OS為63.9個月(95% CI，52.4-71.0)，而ribociclib組為51.4個月(95% CI，52.4-71.0)。

維持治療119名HR陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者，這些患者在內分泌治療和CDK4/6抑制劑的聯合治療下取得進展。合格的患者包括至少18歲的患有組織學或細胞學確診疾病的女性和男性患者。此外，患者需要具有0或1的ECOG表現狀態(PS ),可測量或不可測量的疾病，心電圖上不高于450 ms的基線校正QT間期，以及正常的骨髓和器官功能。患者可能已經接受過1次轉移性乳腺癌化療，并且必須在開始研究治療前至少14天完成任何全身性抗癌治療或放療。然而，在完成以前的內分泌治療或CDK4/6抑制劑和研究治療開始之間不需要洗脫期。先前治療過的無癥狀腦轉移患者，如果停用皮質類固醇，并且在最終治療結束后至少4周內臨床穩定，則符合條件。

一旦入選，患者從他們在入選前使用的內分泌療法切換到另一種內分泌療法，氟維司群(法洛司)或依西美坦，并被隨機分配為1:1同時接受600 mg的ribociclib，每天一次，連續21天和7天停用或安慰劑。之前接受過氟維司群治療的患者每天接受一次25 mg的依西美坦治療。之前接受依西美坦治療的患者在第1周期的第1天和第15天以及之后每4周的第1天接受500 mg的肌內注射氟維司群。鼓勵以前沒有氟維司群或依西美坦暴露的患者接受氟維司群。

該試驗的主要終點是PFS，次要終點包括根據RECIST v1.1標準的總體緩解率(ORR)；臨床受益率(CBR)，定義為隨機化后至少24周內出現確認的完全緩解(CR)、部分緩解(PR)或疾病穩定的患者比例；不良反應；和血液標記，例如循環腫瘤DNA (ctDNA)檢測。

在數據截止日，8名患者仍在ribociclib組接受治療，1名患者仍在安慰劑組接受治療。除1名患者外，所有患者均為女性，ribociclib組患者的中位年齡為59歲(四分位間距，52-65歲)，安慰劑組患者的中位年齡為55歲(四分位間距，48-67歲)。總的來說，65.4% (n = 78)的患者ECOG PS為0。

在隨機分組的患者中，分別有86.5% (n = 103)、11.7% (n = 14)和1.7% (n = 2)的患者之前接受過CDK4/6抑制治療轉移性乳腺癌，分別使用了palbociclib、ribociclib和abemaciclib。在ribociclib和安慰劑組中，先前CDK4/6抑制的中位持續時間分別為15.5個月(四分位間距，11.9-21)和17個月(四分位間距，11-23.5)。此外，兩組中67.2% (n = 80)的患者接受了他們以前的CDK4/6抑制劑超過12個月，5.9% (n = 7)的患者在他們以前的CDK4/6抑制劑進展后接受了干預性系統治療，9.2% (n = 11)的患者接受了轉移性乳腺癌化療。值得注意的是，ribociclib組中35% (n = 21)的患者有新發轉移性乳腺癌，而安慰劑組中有54.2% (n = 32)的患者有新發轉移性乳腺癌。

總的來說，83.2% (n = 99)的患者接受氟維司群作為他們的開關內分泌治療。探索性分析表明，接受ribociclib聯合氟維司群的患者中位無瘤生存期為5.29個月(95% CI，2.96-8.12)，而接受安慰劑聯合氟維司群的患者中位無瘤生存期為2.76個月(95% CI，2.66-3.25)(HR，0.60；95% CI，0.39-0.94)。研究人員還觀察到，接受依西美坦作為轉換內分泌治療(n = 20)加核糖昔布的患者與接受依西美坦加安慰劑的患者相比，PFS獲益(HR，0.41；95% CI，0.14-1.24)，盡管作者指出了這種小樣本量的局限性。

研究人員測試了每個基線屬性之間的雙向相互作用，以確定亞組內的干預效果。值得注意的是先前CDK4/6抑制持續時間的風險比，對于先前接受CDK4/6抑制長達12個月的患者，其為0.36 (95% CI，0.17-0.74)，對于先前接受CDK4/6抑制超過12個月的患者，其為0.76 (95% CI，0.47-1.24)，兩者都有利于ribociclib加內分泌治療(P = .035).此外，之前接受帕博昔利治療的患者和之前接受核糖昔利治療的患者之間的風險比相似，分別為0.58 (95% CI，0.38-0.90)和0.50 (95% CI，0.15-1.70)(P = .805)，兩者都支持ribociclib加內分泌治療，盡管先前ribociclib的估計是基于一個小的隊列。

額外的結果表明，在患有可測量疾病的70名患者中，ribociclib組的ORR為20%，安慰劑組的ORR為11%P = .51).ribociclib組的兩名患者獲得了CR，所有其他反應均為PRs。

ribociclib組的CBR為43%,而安慰劑組為25%(P = .06).

總共有78名接受氟維司群作為其轉換內分泌治療的患者在隨機分組時具有可評估的ctDNA。在這些患者中，42.3% (n = 33)有可檢測的ESR1突變，大多數是D538G和Y537S突變。這些患者中總共有21.1% (n = 7)兩種突變都有。

在患有ESR1突變，包括共發生突變p5330.3% (n = 10)的患者出現突變，CCND124.2% (n = 8)的患者出現變化，PIK3CA21.2% (n = 7)的患者出現突變，以及FGFR118.2% (n = 6)的患者出現改變。在沒有ESR1突變，2%和6%CCND1和FGFR1擴增，分別。

在接受氟維司群作為開關內分泌治療的患者中，至少1個基線ctDNA突變的存在是預后的。沒有可檢測的患者ESR1與接受氟維司群加安慰劑的突變患者相比，接受氟維司群加ribociclib的突變患者獲得了PFS益處(HR，0.30；95% CI，0.15-0.62)。24名患者中無一人在核糖核酸臂中沒有檢測到ESR1突變已經CCND1和/或FGFR1擴增。

可檢測的患者ESR1接受氟維司群治療的突變在ribociclib組和安慰劑組有相似的PFS結果(HR，1.22；95% CI，0.59-2.49)。ribociclib組的患者中ESR1突變(n = 18)，50% (n = 9)CCND1和/或FGFR1擴增。類似的結果被觀察到ESR1Y537S突變(n = 20)從該分析中去除。這PIK3CA與安慰劑加氟維司群相比，接受ribociclib加氟維司群的突變人群沒有經歷PFS獲益，盡管這是一個使用小隊列的探索性分析。

總的來說，在ribociclib組(n = 60)中分別有71.7%、38.3%和1.7%的患者，在安慰劑組(n = 59)中分別有15.3%、0%和1.7%的患者出現了全級、3級和4級中性粒細胞減少癥。沒有發生其他4級AE。

在ribociclib組觀察到的其他AE包括貧血(全級，23.3%；3級，1.7%)，血小板減少癥(25%；0%)，丙氨酸轉氨酶升高(ALT16.7%;0%)、脫發(3.3%；0%)、厭食(10%；0%)，天冬氨酸轉移酶升高(AST25%;1.7%)、咳嗽(3.3%；0%)、腹瀉(15%；0%)，QTc延長(13.3%；1.7%)、疲勞(33%；2%)、頭痛(8.3%；0%)、潮熱(5%；0%)、感染(10%；5%)、肺炎(3.3%、1.7%)、皮疹(3.3%；0%)、血栓栓塞事件(1.7%；1.7%)，以及嘔吐(15%；0%).安慰劑組觀察到的其他AE包括貧血(全級，22%；3級，1.7%)，血小板減少癥(5.1%；0%)，ALT升高(20.3%；1.7%)、脫發(3.4%；0%)、厭食(11.9%；0%)，AST升高(28.8%；6.8%)、便秘(8.5%；0%)、咳嗽(1.7%；0%)、腹瀉(10.2%；0%)，QTc延長(3.4%；0%)、疲勞(32.2%；0%)、頭痛(10.2%；0%)、潮熱(3.4%；0%)、感染(5.1%；0%)、皮疹(5.1%；0%)、血栓栓塞事件(3.4%；1.7%)，以及嘔吐(5.1%；0%).

在ribociclib組53%的患者和安慰劑組20%的患者中觀察到由于AE導致的劑量中斷。由于AE導致的劑量減少發生在25%的ribociclib組和8.5%的安慰劑組。三例治療相關死亡發生在每組各1例肺炎患者中，無發熱或中性粒細胞減少，1例ribociclib組患者出現敗血癥、中性粒細胞減少和疾病進展。

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