凡德他尼

　　商品名：Zactima

　　藥品名：Vandetanib

　　規(guī)　格：25mg,50mg,100mg,200mg,300mg

　　適應(yīng)癥：髓質(zhì)型甲狀腺癌

　　中文名稱:凡德他尼

　　中文別名:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉

　　英文名稱:Vandetanib

　　商品名:Zactima

　　分子式:C22H24BrFN4O2

　　分子量:475.35

　　適應(yīng)征

　　髓質(zhì)型甲狀腺癌

　　藥效學(xué)及藥動學(xué)

　　(1)藥效學(xué):凡德他尼 (vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶,多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷信號傳導(dǎo),因此是一種多通道腫瘤信號傳導(dǎo)抑制劑。

　　(2)藥動學(xué):凡德他尼 (vandetanib)口服吸收緩慢,延長分布廣泛,與血漿蛋白結(jié)合,體內(nèi)代謝呈二室模型。健康志愿者終末半衰期10天,患者的藥物代謝比健康志愿者更慢,終末半衰期約20天。凡德他尼 (vandetanib)清除較慢,主要通過糞便和尿排出,21天從體內(nèi)清除69%。進(jìn)食對藥物代謝無明顯影響。

　　不良反應(yīng)

　　≤300mg/d時(shí)耐受性良好,最常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、高血壓、厭食、無癥狀的QT間期延長和蛋白尿。隨著劑量增加,可能出現(xiàn)低磷酸鹽血癥、毛囊炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、非特異性腸梗阻、血小板減小、充血性心衰、深靜脈血栓、肺栓塞等。最常見的劑量限制性毒性(DLTs)是腹瀉、高血壓和皮疹。

　　臨床用法與用量

　　單藥用量為300mg/d,與化療聯(lián)合用量為100mg/d,口服每天1次,直至疾病進(jìn)展。

　　制劑

　　白色薄膜包衣片:25mg,50mg,100mg,200mg,300mg，推薦每天劑量是300mg(口服)

　　注意事項(xiàng)

　　臨床研究中,300mg/d劑量下不到15%患者由于QT間期延長而導(dǎo)致減量。但發(fā)生QT間期延長的患者無相關(guān)癥狀出現(xiàn),也沒有出現(xiàn)在與之相關(guān)的心律失常。盡管如此,用藥1個(gè)月應(yīng)監(jiān)測心電圖以評估出現(xiàn)QT間期變化的最大率。

　　藥物相互作用

　　與多西他賽聯(lián)合聯(lián)合應(yīng)用時(shí)無藥代動力學(xué)的相互作用。未發(fā)現(xiàn)CYP3A4抑制劑伊曲康唑或5-HT3拮抗劑恩丹西酮相關(guān)的藥代動力學(xué)相互作用。

　　目前我國正在進(jìn)行凡德他尼治療NSCLC的臨床試驗(yàn)。

　　治療晚期NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)003號研究比較了凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼250 mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進(jìn)展生存時(shí)間，分別為8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在臨床試驗(yàn)中如果病人病情進(jìn)展或不能耐受毒性，允許其改變治療方案。試驗(yàn)結(jié)果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達(dá)到32%，預(yù)計(jì)中位總生存期凡德他尼→吉非替尼為6.1個(gè)月，而由吉非替尼→凡德他尼為7.4個(gè)月。0007號研究正在進(jìn)行中，目的是評價(jià)凡德他尼聯(lián)合紫杉醇(200 mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-IV期NSCLC的療效。初步試驗(yàn)結(jié)果顯示，凡德他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC，沒有明顯增加3~4度的不良反應(yīng)。

　　治療晚期乳腺癌46例，既往接受紫杉醇+蒽環(huán)類化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳癌患者，接受凡德他尼(100 mg或300 mg)，44例可評價(jià)的患者中未見客觀療效，2組病人各有1例病情穩(wěn)定(SD)≥24周，作者認(rèn)為單藥凡德他尼治療復(fù)發(fā)耐藥的乳腺癌療效有限，但耐受性良好。

　　治療晚期多發(fā)性骨髓瘤，18例化療或造血干細(xì)胞移植治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者，口服凡德他尼(100 mg)3~29.4周，球蛋白或尿M蛋白未見改善，毒副作用可耐受，常見的毒副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、感覺障礙等，但未見明確的QT間期改變。

　　治療甲狀腺癌甲狀腺髓樣癌發(fā)病率低，具有遺傳性，無論放射治療、聯(lián)合化療抑或內(nèi)分泌治療效果不佳，預(yù)后差。0008號研究是一項(xiàng)進(jìn)行中的、開放的Ⅱ期研究，評估凡德他尼治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效和毒副作用。11例可評價(jià)的病人中(接受凡德他尼 300 mg/d，至少3個(gè)月)，2例患者獲得PR，9例患者獲SD。另外，病人血漿腫瘤標(biāo)志物降鈣素和癌胚抗原分別較基線值下降了72%和25%。目前人們認(rèn)為，凡德他尼治療甲狀腺髓樣癌主要作用于腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)RET酪氨酸激酶，RET可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和存活，40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過表達(dá)。