耐昔妥珠單抗

　　商品名：Portrazza

　　藥品名：necitumumab

　　規　格：800mg

　　適應癥：非小細胞肺癌

　　藥品說明書

　　1 適應證和用途

　　1.1鱗狀非-小細胞肺癌(NSCLC)

　　PORTRAZZA? 是適用與吉西他濱和順鉑聯用為有轉移鱗狀非-小細胞肺癌患者的一線治療。

　　1.2 使用限制

　　PORTRAZZA不適用為為非-鱗狀非-小細胞肺癌的治療[見警告和注意事項(5.6)和臨床研究(12.2)]。

　　2 劑量和給藥方法

　　2.1 推薦劑量和時間表

　　PORTRAZZA的推薦劑量是800mg給予作為一個歷時60分鐘靜脈輸注每個3-周療程吉西他濱和順鉑輸注前的第1和8天。繼續PORTRAZZA直至疾病進展或不可接受毒性。

　　2.2 預先給藥

　　對曾經受一個以前1或2級輸注-相關反應(IRR)患者，所有隨后PORTRAZZA輸注前用鹽酸苯海拉明[diphenhydramine hydrochloride](或等同)預先給藥[見劑量和給藥方法(2.3)]。

　　對曽經受一個第二次1或2級IRR的發生患者，對所有隨后輸注，每次PORTRAZZA輸注前用鹽酸苯海拉明(或等同)，對乙酰氨基酚[acetaminophen](或等同)，和地塞米松[dexamethasone](或等同)預先給藥[見劑量和給藥方法(2.3)]。

　　2.3 劑量調整

　　輸注相關反應(IRR)

　　對1級IRR減低PORTRAZZA的輸注率50%[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(5.5)]。

　　對2級IRR停止輸注直至體征和癥狀已解決至0或1級；對所有隨后輸注在50%減低速率恢復PORTRAZZA[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(5.5)]。

　　對3或4級IRR永久地終止PORTRAZZA[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(5.5)]。

　　皮膚學毒性

　　不給PORTRAZZA對3級皮疹或痤瘡樣皮疹直至癥狀解決至≤2級，然后在減低劑量400mg恢復PORTRAZZA共至少1個治療療程。如癥狀不惡化，在隨后療程可增加劑量至600mg和800mg。

　　永久地終止PORTRAZZA如：

　　3級皮疹或痤瘡樣皮疹在6周內沒有解決至≤2級，

　　在劑量400 mg反應惡化或成為不能耐受

　　患者經受3級皮膚硬結/纖維化[見警告和注意事項(5.4)和不良反應(6.1)]或-

　　4級皮膚學毒性[見警告和注意事項(5.4)和不良反應(6.1)]。

　　2.4 為給藥準備

　　稀釋前觀察顆粒物質和變色[見一般描述(9)]。如鑒定顆粒物質或變色遺棄小瓶。用前小瓶貯存在冰箱在2°至8°C(36?至46?F)，為了避光保護保持小瓶在外部紙盒[見如何供應/貯存和處置(13.2)]。

　　用0.9%注射用氯化鈉，USP在一個靜脈輸注容器稀釋想要容積PORTRAZZA至最終容積250mL，不要使用含葡萄糖溶液。

　　輕輕倒置容器確保適當混合。

　　不要凍結或搖晃輸注溶液。不要用其他溶液稀釋或與其他電解質或藥物共輸注。

　　貯存已稀釋輸注溶液在2°至8°C(36°至46°F)共不超過24小時，或室溫不超過4小時(至25°C[77°F])。

　　遺棄有任何未使用PORTRAZZA部分小瓶。

　　2.5 給藥

　　給藥前視力觀察已稀釋溶液有無顆粒物質和變色。如確定顆粒物質或變色，遺棄溶液。通過通過輸注泵歷時60分鐘通過一條分開的輸注線給予已稀釋的PORTRAZZA輸注。在輸注結束時用0.9%注射用氯化鈉，USP沖洗輸注線。

　　3 劑型和規格

　　注射液：在單劑量小瓶中800mg/50mL(16mg/mL)溶液。

　　4 禁忌證

　　無。

　　5 警告和注意事項

　　5.1 心跳呼吸驟停

　　在研究1在15/538(3%)用PORTRAZZA治療患者加吉西他濱和順鉑發生心跳呼吸驟停或猝死與之比較3/541(0.6%)單獨用吉西他濱和順鉑治療患者發生。PORTRAZZA的末次劑量30天內12/15例患者死亡和有合并癥包括冠狀動脈病史(n=3)，低鎂血癥(n=4)，慢性阻塞性肺病(n=7)，和高血壓(n=5)。11/12患者有未被覺察到的死亡。研究1未納入有顯著冠狀動脈病，心肌梗死6個月內，不能控制的高血壓，和不能控制充血性心衰患者。不知道有一個冠狀動脈，充血性心力衰竭，或心律失常病史患者與無這些合并癥患者比較心跳呼吸驟停或猝死的增加風險。

　　每次輸注PORTRAZZA治療期間和末次劑量PORTRAZZA給藥后共至少8周前密切監視血清電解質，包括血清鎂，鉀，和鈣。對3或4級電解質異常不給PORTRAZZA；在這些患者一旦電解質異常已改善至≤2級可能給予PORTRAZZA的隨后療程，當醫療適當補充電解質[見黑客警告和警告和注意事項(5.2)]。

　　5.2 低鎂血癥

　　研究1中，用PORTRAZZA治療83% 461/538例患者發生低鎂血癥有可得到實驗室結果，與之比較，單獨用吉西他濱和順鉑治療為70% 457/541患者有可得到實驗室結果。在20%用PORTRAZZA治療患者低鎂血癥是嚴重(3或4級)相比較用單獨吉西他濱和順鉑治療患者為7%。發生低鎂血癥和伴隨電解質異常中位時間是PORTRAZZA的起始后6周(第25百分位4周；第75百分位9周)。每次輸注PORTRAZZA治療期間和PORTRAZZA的完成后共至少8周前監視患者低鎂血癥，低鈣血癥，和低鉀血癥。對3或4級電解質異常不給PORTRAZZA；在這些患者一旦低鎂血癥和相關電解質異常已改善至≤2級可給予PORTRAZZA的隨后療程。當療適當補充電解質[見黑客警告，警告和注意事項(5.1)，和不良反應(6.1)]。

　　5.3 靜脈和動脈血栓形成事件

　　用PORTRAZZA與吉西他濱和順鉑聯用觀察到動脈血栓形成事件(VTE和ATE)，有些致命。在研究1，在接受PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑患者VTE的發生率為9%相比較在單獨吉西他濱和順鉑患者為%和3級或較高VTE的發生率分別為5%相比3%。臂間致命性VTEs的發生率相似(0.2%相比0.2%)。最常見VTEs為肺栓塞(5%)和深靜脈血栓形成(2%)。

　　在研究1，在含PORTRAZZA和吉西他濱和順鉑臂，任何級別ATEs的發生率分別是5%相比4%，和3級或較高ATE的發生率分別為4%相比2%。最常見ATEs是腦卒中和缺血(2%)和心肌梗死(1%)。

　　在研究1一項開拓性分析中，有報道的VTE或ATE史患者比無報道的VTE或ATE史患者VTE或ATE的相對風險是較高約3-倍。對有嚴重或威脅生命VTE或ATE患者終止PORTRAZZA。

　　5.4 皮膚學毒性

　　研究1中，接受PORTRAZZA 79%患者發生皮膚學毒性，包括皮疹，皮炎痤瘡，痤瘡，干皮膚，瘙癢，普遍性皮疹，皮膚裂隙，斑丘疹和紅斑。在8%患者中皮膚毒性是嚴重。皮膚毒性通常在治療的頭2周內發展和發病后17周內解決。對3級皮膚反應，調整PORTRAZZA的劑量[見劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(6.1)]。

　　對嚴重(4級)皮膚反應，或對3級皮膚硬結/纖維化終止PORTRAZZA。

　　5.5 輸注相關反應[IRR]

　　在研究1，1.5%PORTRAZZA治療患者經受任何嚴重程度的IRRs與0.4%的3級IRR。在研究1，沒有患者為IRR對首次劑量PORTRAZZA接受預先藥物。大多數IRRs是首次或第二次PORTRAZZA給予后發生。during和following PORTRAZZA輸注期間和后監視患者IRR體征和癥狀。對嚴重或威脅生命IRR終止PORTRAZZA[見劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(6.1)]。

　　5.6 非-鱗狀NSCLC -增加毒性和增加死亡率

　　PORTRAZZA是不適用對有非-鱗狀NSCLC患者的治療。在一項PORTRAZZA加培美曲塞[pemetrexed]和順鉑(PC)相比較單獨PC的研究(研究2)，用PORTRAZZA治療患者和PC末次研究藥物的30天內與患者單獨接受PC比較經受更嚴重(51%相比41%)和致命性毒性(16%相比10%)和心跳呼吸驟停/猝死(3.3%相比1.3%)[見臨床研究(12.2)]。

　　5.7 胚胎胎兒毒性

　　根據動物數據和其作用機制，PORTRAZZA當給予至一位妊娠婦女可能致胎兒危害。在動物模型中EGFR的破壞和耗竭導致胚胎胎兒發育受損包括對胎盤，肺，心，皮膚，和神經發育的影響。在動物中EGFR信號的缺乏曾導致胚胎致死以及新生后死亡。忠告妊娠婦女對胎兒的潛在風險。忠告生殖潛能婦女用PORTRAZZA治療期間和最后劑量后共3個月使用有效避孕[見特殊人群中使用(7.1，7.3)和臨床藥理學(10.1)]。

　　6 不良反應

　　說明書其他節中更詳細討論以下不良藥物反應：

　　心跳呼吸驟停[見黑客警告和警告和注意事項(5.1)].

　　低鎂血癥[見黑客警告和警告和注意事項(5.2)].

　　靜脈和動脈血栓形成事件[見警告和注意事項(5.3)].

　　皮膚學毒性[見劑量和給藥方法(2.3)和警告和注意事項(5.4)].

　　輸注相關反應[見劑量和給藥方法(2.2，2.3)和警告和注意事項(5.5)].

　　非-鱗狀NSCLC -增加毒性和增加死亡率[見警告和注意事項(5.6)和臨床研究(12.2)].

　　6.1 臨床研究經驗

　　因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

　　在兩項隨機化，開放試驗比較PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑與單獨吉西他濱和順鉑在有鱗狀NSCLC患者(研究1)，和在有非-鱗狀NSCLC患者PORTRAZZA加培美曲塞和順鉑與單獨培美曲塞和順鉑(研究2)評價PORTRAZZA的安全性。因為在研究2數據顯示如在研究1觀察到超過對照相似不良反應的發生率，下面描述單獨來自研究1的安全性數據。

　　在研究1對接受至少1劑治療患者，中位年齡為62歲(范圍32至84)，83%是男性；84%為高加索人；和92%是吸煙者。基線ECOG生活功能狀態為0或1為91%，而2為9%患者；90%有轉移級別在2或更多部位。患者靜脈接受PORTRAZZA 800mg每個21天療程的第1和8天用直至6個療程吉西他濱(1250mg/m2在第1和8天)和順鉑(75mg/m2在第1天)聯用。患者接受PORTRAZZA直至疾病進展和不可接受毒性.

　　在單獨吉西他濱和順鉑臂患者接受最大6個療程，而在PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑臂患者顯示至少穩定疾病被允許繼續接受另外療程PORTRAZZA直至疾病進展或不可接受毒性。在研究1在538例患者至少接受1劑治療對PORTRAZZA暴露的中位時間在是4.6個月(范圍0.5個月至34個月)，包括182例患者暴露共至少6個月和41例患者暴露共大于1年。患者被監視安全性直至治療終止和治療-出現不良事件的解決后30天。

　　在PORTRAZZA-治療患者觀察到最常見不良反應(所有級別)在發生率≥15%和≥2%較高于單獨吉西他濱和順鉑是皮疹(44%)，嘔吐(29%)，腹瀉(16%)，和皮炎痤瘡(15%)。最常見嚴重(3級或更高)不良事件在PORTRAZZA-治療患者與用單獨吉西他濱和順鉑治療患者比較發生在 ≥2%較高率是靜脈血栓栓塞事件(5%；包括肺栓塞)，皮疹(4%)，和嘔吐(3%)。

　　用PORTRAZZA治療患者報道≥1%和<5%臨床上相關不良反應(所有級別)是：吞咽困難(3%)，口咽痛(1%)，肌肉痙攣(2%)，靜脈炎(2%)，和超敏性>10%和發生率較高于對照臂>2%觀察到選定的電解質異常。

　　至低鎂血癥發病中位時間為6周(第25百分位4周；第75百分位9周)。接受PORTRAZZA中43%患者報道低鎂血癥解決。在研究1中，在PORTRAZZA臂接受鎂替代治療32%患者和單獨接受吉西他濱和順鉑為16%患者。

　　6.2 免疫原性

　　如同所有治療性蛋白，有免疫原性潛能。在臨床試驗中，利用一個酶-聯免疫吸附分析(ELISA) 在4.1%(33/814)患者被檢出治療-出血抗-necitumumab抗體(ADA)。對PORTRAZZA暴露后1.4%(11/814)患者檢出中和抗體。ADA的存在和輸注相關反應的發生率間未發現相互關系。由于有治療-出現ADA患者的有限數量不能評估ADA對療效(總生存)的影響。在研究1中，有治療后ADA患者比無可檢測到ADA患者治療后對necitumumab暴露是較低[見臨床藥理學(10.3)]。

　　抗體形成的檢測是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在一種分析中觀察到抗體陽性發生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學，樣品處置，采樣時間，同時藥物，和所患疾病。因這些理由，比較對PORTRAZZA抗體的發生率與對其他產品抗體的發生率可能是誤導。

　　7 特殊人群中使用

　　7.1 妊娠

　　風險總結

　　根據動物數據和其作用機制，當給予一位妊娠婦女PORTRAZZA可能致胎兒危害[見臨床藥理學(10.1)]。EGFR的破壞和耗竭在動物模型導致胚胎胎兒發育的受損包括對胎盤，肺，心，皮膚，和神經發育影響。在動物中EGFR信號非缺乏曽導致胚胎死亡以及新生畜死亡(見數據)。未在動物中用necitumumab進行生殖研究。在妊娠婦女中不能得到PORTRAZZA暴露數據。忠告妊娠婦女對胎兒的潛在風險，和對新生兒發育風險。

　　在美國一般人群，主要出生缺陷和臨床上認可妊娠中流產估算的背景風險分別是2-4%和15-20%。

　　數據

　　動物數據

　　未進行動物研究評價necitumumab對生殖和胎兒發育的影響；但是，根據其作用機制，PORTRAZZA可能致胎兒危害或發育異常。在小鼠中，EGFR在生殖和發育過程包括胚泡著床，胎盤發育，和胚胎胎兒/新生兒生存和發育中是至關重要。胚胎胎兒或母體EGFR信號的減弱或消除可能阻止著床，可能致妊娠的各個階段期間胚胎胎兒丟失(通過對胎盤發育影響)和可能致發育異常和在存活胎兒早期死亡。有被破壞的EGFR信號的胚胎/新生兒中多個器官中觀察到不良發育的結局。已知人IgG1跨越胎盤；因此，necitumumab有從母體穿越至發育胎兒的潛能。

　　在猴中，在器官形成階段期間給予一個結合至一個抗原表位與necitumumab重疊的嵌合抗-EGFR抗體導致在羊膜液中和來自被處理母獸胚胎的血清中可檢測到的抗體暴露。而在子代中沒有胎兒畸形或其他明確的致畸胎效應，有胚胎死亡和流產的發生率增加。

　　7.2 哺乳

　　沒有關于necitumumab在人乳汁中存在，對哺乳喂養嬰兒影響，或對乳汁產生影響的信息。因為對哺乳喂養嬰兒來自PORTRAZZA嚴重不良反應的潛能，忠告一位哺乳婦女用PORTRAZZA治療期間和最后劑量后共3個月不要哺乳喂養。

　　7.3 生殖潛能的女性和男性

　　避孕

　　女性

　　根據其作用機制，當給予一位妊娠婦女PORTRAZZA可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(7)]。忠告生殖潛能婦女用PORTRAZZA治療期間和最后劑量后共3個月使用有效避孕。

　　7.4 兒童使用

　　未曽在兒童患者中確定PORTRAZZA的安全性和有效性。

　　7.5 老年人使用

　　在研究1在PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑臂545例患者中，213(39%)是65歲和以上，而108例(20%)是70歲和以上。研究1的一項開拓性亞組分析中，在70歲或以上患者中對總生存風險比是1.03(95% CI： 0.75，1.42)。在表1中列出不良反應[見不良反應(6.1)]，年齡70和以上患者與年齡70較年輕患者比較靜脈血栓栓塞事件包括肺栓塞有較高發生率(≥3%)。

　　7.6 腎受損

　　未進行正式研究評價腎受損對necitumumab暴露的影響。根據來自臨床試驗數據群體藥代動力學分析腎功能對necitumumab暴露沒有影響[見臨床藥理學(10.3)]。

　　7.7 肝受損

　　未進行正式研究評價肝受損對necitumumab暴露的影響。根據群體藥代動力學分析輕度或中度肝受損對necitumumab暴露沒有影響。用PORTRAZZA臨床試驗中沒有納入有嚴重肝受損患者 [見臨床藥理學(10.3)]。

　　8 藥物過量

　　在人臨床試驗用PORTRAZZA過量經驗有限。在一項1期人劑量遞增研究，臨床上被研究PORTRAZZA的最高劑量是1000 mg一周1次和每間隔1周1次。在每隔周隊列中2/9患者經受劑量-限制毒性(如，一個3級頭痛，嘔吐，和惡心的組合)。對PORTRAZZA過量沒有已知的抗毒藥。

　　9 一般描述

　　Necitumumab是一個抗-EGFR IgG1κ[kappa]同工型重組人單克隆抗體，人EGFR的結合部位特異性地結合至配體。Necitumumab有一個分子量接近144.8 kDa。Necitumumab是在遺傳工程化的哺乳動物NS0細胞中生產。PORTRAZZA是一種無菌，無防腐劑，清澈至略微乳白色和無色至微黃色溶液。

　　可得到在單劑量小瓶中為稀釋后靜脈注射PORTRAZZA。每小瓶在50 mL含800 mg PORTRAZZA (16 mg/mL)。

　　每mL含necitumumab(16 mg)，無水檸檬酸(0.256 mg)，甘氨酸(9.984 mg)，甘露醇(9.109 mg)，聚山梨醇80(0.1 mg)，氯化鈉(2.338 mg)，檸檬酸鈉二水合物(2.55 mg)，和注射用水，pH 6.0。

　　10 臨床藥理學

　　10.1 作用機制

　　Necitumumab是一種重組人lgG1單克隆抗體結合至人表皮生長因子受體(EGFR)和阻斷EGFR與其配體的結合。EGFR的表達和激活曾與惡性進展，血管生成的誘導，和凋亡的抑制作用相關。在體外Necitumumab的結合誘導EGFR內化和降解。在體外，在EGFR-表達細胞中necitumumab的結合還導致抗體-依賴性細胞細胞毒性(ADCC)。

　　在體內研究中使用人類癌的異種移植模型，包括非-小細胞肺癌，necitumumab的給予至被移植小鼠導致與吉西他濱和順鉑聯用抗腫瘤活性與單獨接受吉西他濱和順鉑比較增加抗腫瘤活性。

　　10.3 藥代動力學

　　根據來自患者在臨床研究用PORTRAZZA血清濃度數據的群體藥代動力學(popPK)分析，necitumumab表現出劑量-依賴性動力學。在每個21天療程的第1和8天給予PORTRAZZA 800 mg后，估算的穩態時均數總全身清除率(CLtot)是14.1 mL/h(CV=39%)，穩態分布容積(Vss)為7.0 L(CV=31%)和消除半衰期接近14天。預測的達到穩態時間是接近100天。

　　特殊人群

　　年齡，體重，性別和重族的影響：

　　根據在807例患者，年齡(范圍19-84歲)，性別(75%男性)，和種族(85% 白種人)得到數據的群體PK分析用necitumumab對全身暴露沒有影響。

　　在群體PK分析中體重被鑒定是一個協變量；但是，基于體重給藥預期不顯著地減低暴露中變異性。無需根據體重劑量調整。

　　腎受損

　　有腎受損 — 群體PK分析沒有鑒定necitumumab暴露和如通過估算的肌酐清除率范圍從11-250 mL/min的腎功能間相關.

　　肝受損

　　有肝受損患者 — 群體PK分析沒有鑒定necitumumab的暴露和當通過谷丙轉氨酶(范圍從2-615 U/L)，天冬氨酸轉氨酶(范圍從1.2-619 U/L)和總膽紅素(范圍從0.1-106 μmol/L)評估肝功能間沒有相關。

　　藥物相互作用

　　Necitumumab對吉西他濱和順鉑的影響

　　在12例有晚期實體腫瘤患者接受吉西他濱和順鉑與PORTRAZZA聯用，與單獨給予吉西他濱和順鉑比較吉西他濱的幾何均數劑量歸一化AUC增加22%和Cmax增加63%而對順鉑暴露無變化。

　　吉西他濱和順鉑對Necitumumab的影響

　　吉西他濱和順鉑的同時給藥對necitumumab暴露沒有影響。

　　免疫原性

　　在研究1，治療后對抗-necitumumab抗體(ADA)比治療后對測試陰性患者necitumumab的CLtot是26%較高和Css,ave是34%較低。

　　11 非臨床毒理學

　　11.1 癌發生，突變發生，生育力受損

　　未進行研究評估necitumumab對致癌性或遺傳毒性潛能。未用necitumumab進行生育力研究。

　　12 臨床研究

　　12.1鱗狀非-小細胞肺癌

　　研究1是在1093例接受吉西他濱和順鉑第一線化療對轉移鱗狀NSCLC患者進行的一項隨機化，多中心開放，對照試驗。患者被隨機化(1：1)接受PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑或單獨吉西他濱和順鉑。分層因子是ECOG生活功能狀態(0，1相比較2)和地理區域(北美，歐洲，和澳大利亞相比較南美，南非，和印度相比較東亞)。吉西他濱(1250 mg/m2，第1和8天)加順鉑(75 mg/m2，第1天)被給予每3周(1療程)共最大6個療程在缺乏疾病進展或不可接受的毒性. PORTRAZZA(800 mg通過靜脈輸注的第1和8天每個3-周療程)至吉西他濱和順鉑前被給藥。患者顯示至少穩定用PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑化療的6個計劃的療程完成后或如化療因毒性被終止被繼續PORTRAZZA作為單藥在缺乏疾病進展或不可接受的毒性。

　　1093例隨機化患者中，中位年齡為62歲(范圍32至86)，83%為男性；84%為高加索人；和91% 為吸煙者。被納入在北美，歐洲和澳大利亞患者的多數(87%)，被納入美國中臨床地點36例患者(3%)，被納入南美，南非和印度6%患者和被納入東亞臨床地點的8%。對91%基線ECOG生活功能狀態為0或1，和2例對9%患者；91%有轉移疾病在2或更多部位。在PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑臂，51%患者化療完成或終止后繼續PORTRAZZA。在PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑臂使用-研究后全身治療為47%，而在吉西他濱和順鉑臂45%。

　　主要結局測量是總生存(OS)。研究者-評估的無進展生存(PFS)和還評估總反應率(ORR)。隨機化至接受PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑患者與單獨吉西他濱和順鉑比較總生存和PFS是統計顯著改善。臂間ORR無差別，對PORTRAZZA加吉西他濱和順鉑臂有一個ORR為31%(95% CI 27，35)和對吉西他濱和順鉑臂一個ORR為29%(95% CI 25，33)，p-值0.40。

　　12.2 非-鱗狀NSCLC -缺乏療效

　　在一項隨機化，開放，多中心試驗(研究2)確定PORTRAZZA與培美曲塞和順鉑聯用對有轉移非-鱗狀非-小細胞肺癌患者的治療缺乏療效。633例被納入患者由于任何原因的死亡發生率增加和PORTRAZZA臂中的血栓栓塞事件后研究被提早關閉。無以前化療對轉移疾病患者被隨機化(1：1)接受PORTRAZZA加培美曲塞和順鉑或單獨培美曲塞和順鉑。分層因子是吸煙狀態(非-吸煙者相比輕度吸煙者相比吸煙者)，ECOG生活功能狀態(0 -1相比2)，組織學(腺癌/巨細胞相比其他)，和地理區域。PORTRAZZA(800 mg，每個3-周療程的第1和8天)培美曲塞和順鉑前被給予。患者顯示對PORTRAZZA加培美曲塞和順鉑在6個計劃的化療的療程完成后缺乏疾病進展或不可接受的毒性至少穩定疾病被繼續PORTRAZZA作為一個單藥。

　　在633例患者中，315例被隨機化至PORTRAZZA加培美曲塞和順鉑臂和318例在培美曲塞和順鉑臂。中位年齡為61歲，67 %為男性，93%為高加索人和94%有ECOG PS 0或1。超過75%是吸煙者和89%有腺癌組織學。

　　主要療效結局是OS。也還評估無進展生存和ORR。添加PORTRAZZA至培美曲塞和順鉑不改善OS[HR=1.01；95%CI(0.84，1.21)；p-值 = 0.96)]；PFS[HR=0.96；95% CI(0.8，1.16)]或ORR(在PORTRAZZA加培美曲塞和順鉑臂31%和在單獨培美曲塞和順鉑臂32%)。

　　13 如何供應/貯存和處置

　　13.1 如何供應

　　PORTRAZZA在單劑量小瓶中以無菌，無防腐劑溶液供應：

　　800 mg/50 mL(16 mg/mL) NDC 0002-7716-01

　　13.2 貯存和處置

　　貯存小瓶在冰箱在2°至8°C(36°至46°F)直至使用時。為了避光保護將小瓶保存在外部紙盒。不要凍結或搖晃小瓶。