藥品名稱：

　　【商品名稱】來那度胺膠囊 

　　【通用名稱】瑞復美

警示語：

　　致畸風險、血液學毒性以及深靜脈血栓和肺栓塞

　　致畸風險

　　妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物，在猴發育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人體致畸性，會導致嚴重的威脅生命的人類出生缺陷。如果在妊娠期間使用來那度胺，可能會導致胎兒的出生缺陷或死亡。可能懷孕的女性在開始使用本品進行治療前應進行 2 次妊娠檢測，且2次檢測結果都必須為陰性，并且在治療期間和治療結束后4周內，均須使用兩種避孕方法進行避孕或始終不與異性發生性關系。

　　血液學毒性（中性粒細胞減少和血小板減少）

　　本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量。 患者還可能需要接受血液制品和/或生長因子。

　　深靜脈血栓和肺栓塞

　　對于接受本品與地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者而言，已經證明本品可使出現深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。建議患者和醫生密切注意血栓的癥狀和體征。告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫療救治。暫不知使用本品時同時預防性地使用抗凝或抗血小板藥物是否會降低發生靜脈血栓的可能性。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采用預防措施。

成份：

　　本品主要成份為：來那度胺。

性狀：

　　本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色的粉末。

　　5mg：白色膠囊，印有“REV 5 mg”字樣。

　　10mg：藍綠色/淺黃色膠囊，印有“REV 10 mg”字樣。

　　15mg：淺藍色/白色膠囊，印有“REV 15 mg”字樣。

　　25mg：白色膠囊，印有“REV 25 mg”字樣。

適應癥：

　　本品與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤的成年患者。

規格：

　　(1) 5mg (2) 10mg (3) 15mg (4) 25mg

用法用量：

　　必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始并提供治療用藥。

　　若患者的中性粒細胞絕對計數（ANC）<1.0×10 9 /L，或患者的血小板計數<50×10 9 /L，且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50%，或患者的血小板計數 <30×109>50%，則不得開始本品的治療。

　　推薦劑量

　　本品的推薦起始劑量為 25mg。在每個重復28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調整（見表 1），應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調整（見表 2）。

　　表1：按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量

　　1.腎功能正常至輕度腎功能不全（肌酐清除率≥ 60 mL/min）

　　來那度胺：每28天周期第 1～21 天， 口服25mg/日。

　　2.中度腎功能不全（肌酐清除率≥30 mL/min 但<60 mL/min）

　　來那度胺： 每28天周期第1～21天， 口服10 mg/日。

　　3.重度腎功能不全（肌酐清除率< 30 mL/min，不需要透析）

　　來那度胺：每28天周期，隔日（即 1、 3、 5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天）口服 15mg/日，治療 3 周。

　　4.重度腎功能不全（肌酐清除率< 30 mL/min，需要透析）

　　終末期腎病（ESRD）。

　　來那度胺：每 28 天周期第 1～21 天，口服 5mg/日。透析治療當日，應透析結束后口服。

　　a根據 Cockcroft-Gault 公式計算肌酐清除率

　　b 如果患者可耐受10mg來那度胺劑量，且未發生藥物毒性，則主治醫生可決定在第 2個周期后將10mg 劑量增至15mg。 請參見表 3 中度腎功能不全患者的劑量下調步驟和表4 重度腎功能不全患者的劑量下調步驟。

　　表2 ：按照年齡確定地塞米松的起始劑量

　　年齡≤ 75歲

　　地塞米松：每 28 天周期第 1、8、15 和 22 天，口服 40 mg/日。

　　年齡 >75歲

　　地塞米松：每 28天周期第1、8、15 和 22 天，口服20 mg/日。

　　本品應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊，應將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規定的服藥時間小于12小時，患者可補服該次用藥。若某次錯過規定的服藥時間大于 12 小時，則患者不應再補服該次用藥，而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。

　　對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦劑量調整

　　在發生3級或4級中性粒細胞減少或血小板減少時，或發生經判定與來那度胺相關的其它 3級或 4級毒性時推薦的調整劑量總結如下:

　　表 3：來那度胺劑量下調步驟（每日給藥方案）

　　劑量水平 每28 天周期中第 1～21 天的來那度胺劑量

　　起始劑量 第1～21 天，25 mg/天

　　劑量下調水平-1 第 1～21 天，20 mg/天

　　劑量下調水平-2 第 1～21 天，15 mg/天

　　劑量下調水平-3 第 1～21 天，10 mg/天

　　劑量下調水平-4 第 1～21 天，5 mg/天

　　應根據來那度胺的起始劑量水平，逐步實施劑量下調步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平（即，起始劑量水平為15 mg[劑量下調水平-2]，則應降至10 mg [劑量下調水平-3]）。

　　以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中采用，當患者出現下述某種3或4級的毒性時，則可據此調整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學毒性而下調，治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平（最高可至起始劑量）。

　　

　　血小板計數

　　血小板減少時的推薦劑量調整

　　當血小板計數 推薦療程

　　1.首次降至< 25 x 109 /L時，暫停本品治療，直至血小板計數恢復到 ≥25 x 109 /L。

　　2.恢復到 ≥25 x 109 /L時，在下一周期恢復治療時，可按劑量下調水平-1重新開始本品治療。

　　3.此后每當降至<25 x 109 /L時，暫停本品治療，直至血小板計數恢復到 ≥25 x 109 /L。

　　4.恢復到≥25 x 109 /L時，可以按下一個更低的劑量水平（劑量下調水平-2 或-3）重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。

　　

　　中性粒細胞絕對計數（ ANC ）

　　中性粒細胞減少時的推薦劑量調整

　　當中性粒細胞 推薦療程

　　1.首次降至<0.5 x 109 /L時，暫停本品治療，每周檢查一次全血細胞計數。

　　2.恢復到 ≥0.5 x 109 /L且中性粒細胞減少為唯一觀察到的毒性時，如果該事件發生在某治療周期前 15天并已得到了改善，則在本品停用7天后，即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發生在某治療周期中的第15天之后，則至少在該 28天周期中余下的日期內暫停給藥。

　　3.恢復到≥0.5 x 109 /L，但除中性粒細胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學毒性時，可以按劑量下調水平-1重新開始本品每日一次的治療。

　　4.此后每當降至<0.5 x 109 /L時，暫停本品治療。

　　5.恢復到≥0.5 x 109 /L時，可以按下一個更低劑量水平（劑量下調水平-1 、-2或-3）重新開始本品每日一次的治療。每日一次的

　　給藥劑量不得低于5mg。

　　如果出現中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。

　　多發性骨髓瘤患者的其它3/4 級毒性反應

　　如果發生了與本品相關的3/4級毒性反應，則需暫停治療，待醫生判斷其毒性反應緩解至≤2級時，再按低一級的劑量水平重新開始治療。

　　其它特殊警告和用藥注意事項

　　血液學毒性

　　本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量（見【用法用量】）。

　　多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致 4 級中性粒細胞減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為 5.1%，而安慰劑/地塞米松組為0.6%）。4級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6%，而安慰劑/地塞米松組為 0.0%）（見【不良反應】）。建議患者如有發熱應立即報告。 可能需要下調劑量 （見 【用法用量】 ）。如果發生中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。

　　多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3 級和4 級血小板減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為 9.9%和 1.4%，而安慰劑/地塞米松組為 2.3%和 0.0%）（見【不良反應】）。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量（見【用法用量】）。

　　來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少， 因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。

　　深靜脈血栓栓塞和肺栓塞

　　使用來那度胺聯合治療的多發性骨髓瘤患者曾發生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項臨床試驗中，在采用本品與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者中觀察到發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。

　　合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。因此， 接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl 時應停用促紅細胞生成素。

　　建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。 應告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。 請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。

　　如果患者發生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制， 可按原來的劑量（根據獲益-風險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應持續進行抗凝治療。

　　心肌梗死

　　接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告， 特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素（包括曾發生血栓）的患者應進行密切監測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。

　　過敏反應

　　曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）

　　和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報道，這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2～3級皮疹，應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。

　　腫瘤溶解綜合征

　　曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。 在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險， 應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。

　　燃瘤反應（Tumor Flare Reaction ）

　　本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應，表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。

　　第二原發腫瘤

　　在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100 患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100 患者-年）第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。

　　在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中，與對照組（2.5%）相比，來那度胺組（7.5%）第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實體腫瘤；在一些臨床試驗中，進行自體干細胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例 B 細胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。

　　在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。 在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。

　　（以下內容從略）

　　重度腎功能不全患者 ( 肌酐清除率< 30 mL/min 且不需要透析) 的劑量調整

　　肝功能不全患者的用藥

不良反應：

　　1. MM-009 和MM-010 研究中復發/難治性多發性骨髓瘤患者的安全性數據總結在2 項關鍵性、安慰劑對照的III 期臨床研究（MM-009 和MM-010）中，來那度胺的劑量為：每28 天周期中的第1～21 天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為：在前4 個每28 天的周期中，每個周期的第1～4 天、第9～12 天、第17～20 天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28 天周期中，則僅在每個周期的第1～4 天每日一次口服地塞米松40mg。所評估的數據來自于兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松（353例）

　　或安慰劑/地塞米松（350例）給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續時間（44.0周）顯著長于安慰劑/地塞米松組（23.1周），造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進展而終止研究治療的發生率

　　（39.7%）低于安慰劑/地塞米松組（70.4%）。

　　3. 其它不良反應的描述

　　靜脈血栓栓塞*

　　深靜脈血栓和肺栓塞（見【注意事項】）

　　來那度胺/地塞米松組中，深靜脈血栓（DVT）被報告為嚴重藥物不良反應

　　（7.4%）或3/4級不良反應（8.2%）的幾率均高于安慰劑/地塞米松組（分別為3.1%

　　和3.4%）。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的幾率相近。

　　[*注：根據在中國骨髓瘤患者中進行的MM – 021研究的中期數據， 199例患者中，觀察到1例深

　　靜脈血栓（DVT）。所有受試者依據方案均進行了血栓預防治療。應在對個體患者潛在的危險因

　　素進行評估后再謹慎作出是否應采取預防措施的決定。]

　　來那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報告為嚴重藥物不良反應，包括3/4級不良

　　反應（3.7%），該不良反應的幾率高于安慰劑/地塞米松組（0.9%）。兩組之間

　　由于肺栓塞而停藥的幾率相近。

　　其它不良反應

　　在本品用于多發性骨髓瘤的臨床研究中，還報告了上文未列出但發生率≥1%且發生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應，包括：

　　血液和淋巴系統疾病：全血細胞減少、自身免疫性溶血性貧血

　　心臟疾病：心動過緩、心肌梗塞、心絞痛

　　內分泌疾病：多毛癥

　　眼科疾病：失明、高眼壓

　　胃腸道疾病：胃腸道出血、舌痛

　　全身性疾病和給藥部位反應：不適

　　檢查：肝功能檢查異常、谷丙轉氨酶升高

　　神經系統疾病：腦缺血

　　精神疾病：情緒波動、幻覺、性欲缺乏

　　生殖系統和乳腺疾病：勃起功能障礙

　　呼吸系統、胸廓和縱膈疾病：咳嗽、聲音嘶啞

　　皮膚和皮下組織疾病：皮疹、皮膚色素過度沉著

　　4. 上市后經驗

　　本品全球上市后報告了以下藥物不良反應。過敏反應（血管性水腫、

　　Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥）、腫瘤溶解綜合征（TLS）和燃瘤反應、肺炎、一過性肝功能實驗室檢測結果異常、甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退。由于這些報告來自于一個未知人群規模的自發報告，所以較難可靠地

　　評估其發生率或確立與藥物暴露之間的因果關系。

　　肝功能不全

　　接受本品治療的患者中報告了一過性肝功能實驗室檢測結果異常（主要是轉氨酶）的案例。此時應中斷本品治療，待異常值返回至基線水平時再恢復治療。

　　一些患者恢復治療后，未報告肝臟實驗室檢測值再度升高的案例。以下肝臟疾病

　　也有報道（發生頻率未知）：急性肝衰竭和膽汁淤積（兩者具有潛在的致命性）、

　　中毒性肝炎、細胞毒性肝炎、混合細胞毒性/淤膽型肝炎。

　　甲狀腺功能

　　已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的報告。開始本品治療前，建議對伴隨疾病狀態進行最佳控制。建議在基線時和治療過程中對甲狀腺功能進行監測。

　　來那度胺/地塞米松組有325名（92%）患者出現了至少一起不良反應，安慰劑/地塞米松組為288名（82%）。

　　最嚴重的不良反應包括：

　　 靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）（見【注意事項】）；

　　 4級中性粒細胞減少（見【注意事項】）。

　　最常見的不良反應為：疲乏（43.9%），中性粒細胞減少（42.2%），便秘（40.5%），腹瀉（38.5%），肌肉痙攣（33.4%），貧血（31.4%），血小板減少（21.5%），和皮疹（21.2%）。

　　在來那度胺/地塞米松治療組，有269 例（76%）患者發生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發生這類情況的患者為199 例（57%）。在這些有過一次暫停用藥（包括有過劑量下調）的患者中，來那度胺/地塞米松治療組有50%的患者至少有過一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21%的患者發生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發生得更為頻繁。

　　表5、6和7總結了來那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報告的不良反應。

　　表5：發生率≥5%并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發生率差異≥2%的不良反應1

禁忌：

　　 孕婦。

　　 未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。（見【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

　　 對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

注意事項：

　　妊娠警告

　　來那度胺是沙利度胺的化學類似物，結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，

　　可能會發生致畸作用。

　　為最大程度地降低與服用本品相關的風險，特別是胎兒暴露，必須在一項針對有懷孕可能的女性的妊娠預防項目的風險管理計劃（RMP）的指導下方能對本品開具處方。

　　該風險管理計劃（RMP）有以下強制要求：

　　 針對處方醫生與患者的培訓信息

　　 有控制的藥物發放系統

　　 Celgene 公司對RMP有效性的隨訪評估

　　該風險管理計劃將服用本品的患者分為不同風險人群：

　　- 有懷孕可能的女性（WCBP）

　　- 無懷孕可能的女性

　　- 男性

　　為最大程度地減少本品治療時發生懷孕的風險，對每個風險類型的人群有不同的要求。

　　要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風險管理計劃（RMP）以預防懷孕的發生，除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。

　　無懷孕可能的女性判定標準

　　下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。

　　 已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。

　　 女性已自然絕經（但癌癥治療后閉經者不能排除懷孕可能）至少連續24 個月（即在此之前連續24 個月中的任何時候都未再有過月經)。

　　如果主治醫生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準，則建議咨詢婦科醫生的意見。

　　咨詢

　　有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件：

　　 患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。

　　 患者須知曉在開始治療前4 周直至整個治療期間以及治療結束后4周內，都需要不間斷的實施有效的避孕措施。

　　 即使有可能懷孕的女性出現閉經，也必須遵循有效避孕的所有建議。

　　 患者應有能力遵循有效的避孕措施。

　　 患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發現有妊娠風險需立即咨詢醫師。

　　 患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。

　　 患者須知曉每4 周一次的妊娠檢測的必要性，并按時接受檢測，已確認接受過輸卵管結扎者除外。

　　 患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。

　　對于服用本品的男性患者，藥代動力學數據顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件：

　　 知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為，對胎兒可能有致畸風險。

　　 知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為時需要使用安全套。

　　針對有可能懷孕的女性，處方醫生必須確保：

　　 患者遵循Celgene 公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求，包括確認患者對這些要求已有充分的理解。

　　 患者聲明同意前述的所有條件。

　　避孕

　　在開始治療前4 周、整個治療期間以及治療結束后4 周內（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方

　　法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實行絕對且持續的禁欲并且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施，則患者必須向經過培訓

　　的相關醫療專業人員進行有關避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。

　　以下是適當的避孕方法示例：

　　高效避孕方法

　　 宮內節育器（IUD）

　　 激素（激素埋植劑，左炔諾孕酮宮內釋放系統（IUS），長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如去氧孕烯）

　　 輸卵管結扎

　　 配偶輸精管結扎

　　有效避孕方法

　　 男用安全套

　　 女用避孕隔膜

　　 宮頸帽

　　采用激素方法避孕，應在本品治療前4周開始使用。

　　由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高，因此不建議合用口服復方避孕藥（見【藥物相互作用】）。

　　如果患者目前正在合用口服復方避孕藥，應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服復方避孕藥后的4～6周內仍持續存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低（見【藥物相互作用】）。

　　埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。

　　一般不建議使用含銅宮內節育器，因為在置入節育器時有發生感染及造成月經失血的潛在風險，這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。

　　妊娠檢測

　　根據當地醫療實際，必須在醫生監督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測，

　　要求檢測的靈敏度至少為25 mIU/mL。對實行絕對且持續禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發藥品最好都能在同一天進行。應

　　在開出處方后的7 天以內向有可能懷孕的女性患者發放本品。

　　開始治療之前應進行兩次有醫學監督的妊娠檢測；在患者己實行有效避孕至少4 周后，第一次檢測須在開始治療前10～14 天進行；第二次檢測須在開始治療前的24 小時

　　內進行。這些檢測是為了確保患者在開始本品治療時沒有懷孕。

　　隨訪和治療結束時

　　應每4 周（包括治療結束后4 周）重復進行一次有醫學監督的妊娠檢測，除非是已確認患者進行了輸卵管結扎。這些妊娠檢測皆應在患者在來醫院領取處方

　　的訪視前24 小時之內完成。

　　男性

　　在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3 天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經懷

　　孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4 周之內都應使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應捐獻精液。

　　教育材料

　　為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫療專業人員提供教育材料，目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫生應將所有患者須知

　　的關于來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。

　　其它特殊警告和用藥注意事項

　　血液學毒性

　　本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內，應每2周進行一次全血細胞計數監測，之后則每月一次。

　　患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量（見【用法用量】）。

　　多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致4 級中性粒細胞減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1%，而安慰劑/地塞米松組為

　　0.6%）。4 級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6%，而安慰劑/地塞米松組為0.0%）（見【不良反應】）。建議患者如有發熱

　　應立即報告。可能需要下調劑量（見【用法用量】）。如果發生中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。

　　多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致3 級和4 級血小板減少的發生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9%和1.4%，而安慰劑/地塞米

　　松組為2.3%和0.0%）（見【不良反應】）。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要

　　下調來那度胺的劑量（見【用法用量】）。

　　來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。

　　深靜脈血栓栓塞和肺栓塞

　　使用來那度胺聯合治療的多發性骨髓瘤患者曾發生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項臨床試驗中，在采用本品與地塞米松聯合治療

　　的多發性骨髓瘤患者中觀察到發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。（見【不良反應】）

　　合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。

　　因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl 時應停用促紅細胞生成素。

　　建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。

　　如果患者發生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制，可按原來的劑量（根據獲益-風險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應持續進行抗凝治療。

　　心肌梗死

　　接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素（包括曾發生血栓）的患者應進行密切監測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。

　　過敏反應

　　曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報道，這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2～3級皮疹，應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。

　　腫瘤溶解綜合征

　　曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險，應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。

　　燃瘤反應（Tumor Flare Reaction）

　　本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應，表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。

　　第二原發腫瘤

　　在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100 患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100 患者-年）第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。

　　大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。

　　在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中，與對照組（2.5%）相比，來那度胺組（7.5%）第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植（ASCT）立即接受來

　　那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實體腫瘤；在一些臨床試驗中，進行自體干細胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例B 細胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。

　　在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。

　　甲狀腺功能

　　曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告，應考慮對甲狀腺功能進行監測。

　　周圍神經病變

　　來那度胺的結構與沙利度胺相似，己知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此，不能排除長期使用來那度胺者發生神經毒性的可能性。

　　乳糖耐受不良

　　來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者，應評估使用本品治療的風險-效益比。

　　未使用的膠囊

　　應告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。

　　其它注意

　　在本品治療期間和停藥后1周內，患者不應獻血。

　　對駕駛或操作機器能力的影響

　　未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機器能力

　　有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。

　　因此，建議在駕駛和操作機器時應謹慎。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　妊娠（見【禁忌】【注意事項】）

　　來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。

　　在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的致畸結果相似（見【藥理毒理】）。

　　因此，預期來那度胺可能會有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見【禁忌】）。

　　有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠，必須停止治療，并且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠，則建議該

　　懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。

　　在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低；且停藥3 天后，在精液中未能檢出本品（見【藥代動力學】）。為慎重起見并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男

　　性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4 周內都應使用安全套避孕。

　　哺乳期婦女

　　尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

兒童用藥：

　　尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。因此，本品不應在0～17 歲患者中使用。

老年用藥：

　　在用本品治療多發性骨髓瘤的臨床試驗中，患者的年齡最高為86 歲。

　　在MM-009 和MM-010 研究中接受本品治療的703 名多發性骨髓瘤患者中，45%的患者年齡≥65 歲，12%的患者年齡≥75 歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65 歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中，46%的患者年齡≥65 歲。在這兩項研究中發現，其中接受來那度胺/地塞米松的患者，65 歲以上患者比≤65 歲患者更有可能發生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監測。

藥物相互作用：

　　體外研究表明，本品既不經細胞色素P450途徑代謝，也不會抑制或誘導細胞色素P450同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基于P450代謝的藥物相互作用或受其影響。

　　體外研究表明，來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）；多藥耐藥蛋白（MRT）轉運體MRP1， MRP2，或MRP3；有機陰離子轉運體（OAT）OAT1和OAT3；有機陰離子轉運多肽1B1 （OATP1B1 或OATP2）；有機陽離子轉運體（OCT）OCT1和OCT2；多藥和毒素擠出蛋白（MATE）MATE1和新型有機陽離子轉運體（OCTN）OCTN1 和OCTN2的底物。來那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制劑。

　　口服避孕藥

　　尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。基于體外研究的結果，預期激素類避孕藥與來那度胺單藥之間不會發生有臨床影響的藥物相互作用。但是，己知地塞米松對CYP3A4 有弱至中度的誘導作用，可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。

　　必須采取有效措施來避免懷孕（見【注意事項】）。

　　華法林

　　合用多次劑量來那度胺（10mg）對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用（與地塞米松合并用藥時）中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用，此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議密切監控華法林伴隨用藥的多發性骨髓瘤患者的凝血酶原時間（PT）和國際標準化比率（INR）。

　　地高辛

　　和安慰劑相比，在與來那度胺10mg/日合用時，地高辛的Cmax 和AUC0-∞可升高14%。合用單劑量地高辛0.5mg時，對本品的藥代動力學沒有影響。尚不知這一作用是否會因治療方案變化（如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松）而有所差異。因此，建議在本品治療期間對地高辛濃度進行監測。

　　地塞米松

　　在中國多發性骨髓瘤患者中，同時應用40 mg 地塞米松對來那度胺（25mg）的藥代動力學沒有影響。

　　可能引起血栓風險升高的合并治療

　　對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者，促紅細胞生成類藥物或其它藥物（如激素替代治療）可能會使血栓風險升高，故應謹慎使用（見注意事項】和【不良反應】）。

藥物過量：

　　盡管在劑量范圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達150mg，同時在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達400mg；但在多發性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經驗。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學方面的毒性。如果發生藥物過量，建議采用支持治療。

　　特殊人群

　　兒科患者

　　暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學數據。

　　老年患者

　　尚未進行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學。群體藥代動力學分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，結果表明年齡不影響來那度胺在體內的分布。

　　腎功能不全患者

　　在非惡性腫瘤原因導致的腎功能不全的美國患者中進行了來那度胺的藥代動力學研究。在本項研究中，5 例輕度腎功能不全患者（CLcr 56～74 mL/min），6 例中度腎功能不全患者（CLcr 33～46 mL/min），6 例嚴重腎功能不全患者（CLcr17～29 mL/min）和6 例需要透析的終末期腎病患者均接受25 mg 來那度胺單次口服給藥。對照組是7 例年齡相仿、腎功能正常（CLcr 83～145 mL/min）的健康受試者，也接受25 mg 來那度胺單次口服給藥。本項研究的結果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動力學特征與健康人相似。 中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了3 倍，而其總清除率比健康受試者降低了66%至75%。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5 倍，其總清除率比健康受試者降低了80%。腎功能不全患者經過4 小時透析后可以清除體內大約30%的藥物。

　　對腎功能不全患者的推薦調整劑量詳細描述見【用法用量】。

　　肝功能不全患者

　　群體藥代動力學分析包括了輕度肝損傷（N = 16、總膽紅素> 1.0≤1.5 x ULN或AST > ULN）的患者人群，結果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數據。

　　其它影響藥代動力學的因素

　　群體藥代動力學分析表明，體重（33 ～ 135公斤）、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。

　　中國多發性骨髓瘤患者藥代動力學

　　對接受每天25mg 劑量來那度胺的11 名中國難治/復發性多發性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約1 小時后來那度胺的血漿濃度達到峰值，平均終末半衰期約為3 小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平（Cmax 和AUC）

　　與從白種人患者中獲得的歷史數據相近。

貯藏：

　　密封，常溫（10～30℃）保存。

有效期：

　　36 個月。