藥品名稱(chēng)：

　　【通用名稱(chēng)】 貝伐珠單抗注射液

　　【商品名稱(chēng)】 安維汀® Avastin ( 阿瓦斯汀 )

　　【英文名稱(chēng)】 Bevacizumab Injection

　　【漢語(yǔ)拼音】 Bei Fa Zhu Dan Kang Zhu She Ye

　　警示語(yǔ)：

　　胃腸道穿孔

　　使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)胃腸道穿孔，其發(fā)生率為 0.3～3.2%，有些可導(dǎo)致死亡。對(duì)于發(fā)生了胃腸道穿孔的患者，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗。（參見(jiàn)【用法用量】，【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】）

　　手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥

　　使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)傷口愈合及手術(shù)并發(fā)癥（包括嚴(yán)重及致死性的）的幾率會(huì)增加。出現(xiàn)傷口愈合并發(fā)癥的患者應(yīng)暫停貝伐珠單抗直至傷口完全痊愈。預(yù)計(jì)進(jìn)行擇期手術(shù)時(shí)應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療。為了避免出現(xiàn)影響傷口愈合/傷口開(kāi)裂的風(fēng)險(xiǎn)，在貝伐珠單抗治療停止后和進(jìn)行擇期手術(shù)之間的最適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間，目前還沒(méi)有定論。手術(shù)前至少停藥 28 天。手術(shù)后至少 28 天及傷口完全恢復(fù)之前不能使用貝伐珠單抗。

　　出血

　　接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者出現(xiàn)重度或致死性出血，包括咯血、胃腸道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血、鼻出血以及陰道出血的幾率增高，最多可達(dá) 5 倍。有嚴(yán)重出血或者近期曾有咯血的患者不應(yīng)該接受貝伐珠單抗治療。

成份：

　　活性成份：貝伐珠單抗（人源化抗-VEGF 單克隆抗體）

　　貝伐珠單抗有100 mg 和400 mg 兩種規(guī)格，對(duì)應(yīng)的體積分別為4 ml 和16 ml（25 mg/ml），不含防腐劑，以一次性小瓶包裝。

　　本品中輔料的組成如下：α,α-雙羧海藻糖，磷酸二氫鈉一水合物，無(wú)水磷酸氫二鈉，吐溫20 和無(wú)菌注射用水。

性狀：

　　本品為靜脈注射用無(wú)菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微帶乳光、無(wú)色至淺棕色液體。

適應(yīng)癥：

　　轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

　　貝伐珠單抗聯(lián)合以 5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。

　　晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌

　　貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者的一線(xiàn)治療。

規(guī)格：

　　100mg（4ml）/瓶，每瓶含貝伐珠單抗100mg，濃度為25mg/ml，裝量為4ml。

　　400mg（16ml）/瓶，每瓶含貝伐珠單抗400mg，濃度為25mg/ml，裝量為16ml。

用法用量：

　　總則

　　貝伐珠單抗應(yīng)該由專(zhuān)業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90 分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到60 分鐘。如果患者對(duì)60 分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進(jìn)行的所有輸注都可以用30 分鐘的時(shí)間完成。

　　建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性為止。

　　轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）

　　貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯(lián)合m-IFL（改良IFL）化療方案時(shí)，5 mg/kg 體重，每?jī)芍芙o藥一次。

　　晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

　　貝伐珠單抗與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用藥最多 6 個(gè)周期，隨后給予貝伐珠單抗單藥治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

　　貝伐珠單抗推薦劑量為 15 mg/kg 體重，每 3 周給藥一次（15mg/kg/q3w）。

　　特殊劑量說(shuō)明

　　兒童與青少年：對(duì)貝伐珠單抗在兒童和青少年中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。

　　老年人：在老年人中應(yīng)用時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

　　腎功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在腎功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)研究。

　　肝功能不全：對(duì)貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)研究。

　　使用、處理與處置的特別說(shuō)明

　　不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時(shí)或混合給藥。

　　不能采用靜脈內(nèi)推注或快速注射（Bolus）。

　　應(yīng)該由專(zhuān)業(yè)衛(wèi)生人員采用無(wú)菌技術(shù)來(lái)配制貝伐珠單抗。抽取所需數(shù)量的貝伐珠單抗，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4-16.5 mg/ml 之間。

　　因?yàn)楫a(chǎn)品中不含有防腐劑，所以小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥品，在給藥前應(yīng)該肉眼檢查有無(wú)顆粒物和變色。

　　不相容性

　　沒(méi)有觀(guān)察到貝伐珠單抗與聚氯乙烯和聚烯烴袋之間存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀釋時(shí)，觀(guān)察到貝伐珠單抗發(fā)生具有濃度依賴(lài)性的降解。

　　未使用/過(guò)期藥品處置

　　盡量避免藥品在環(huán)境中的釋放。藥品不應(yīng)經(jīng)廢水處置，應(yīng)避免經(jīng)家用垃圾方式處置。如果當(dāng)?shù)赜袟l件的話(huà)，可使用有效的收集系統(tǒng)處置。

　　劑量調(diào)整

　　不推薦減少貝伐珠單抗的使用劑量。

　　出現(xiàn)以下情況，停止使用貝伐珠單抗：

　　·胃腸道穿孔（胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫），涉及到內(nèi)臟瘺形成

　　·需要干預(yù)治療的傷口裂開(kāi)以及傷口愈合并發(fā)癥

　　·重度出血（例如，需要干預(yù)治療）

　　·重度動(dòng)脈血栓事件

　　·危及生命（4級(jí)）的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞

　　·高血壓危象或高血壓腦病

　　·可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）

　　·腎病綜合征

　　如果出現(xiàn)以下?tīng)顩r，需暫停使用貝伐珠單抗：

　　·擇期手術(shù)前至少4周

　　·藥物控制不良的重度高血壓

　　·中度到重度的蛋白尿需要進(jìn)一步評(píng)估

　　·重度輸液反應(yīng)

不良反應(yīng)：

　　臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)

　　已經(jīng)開(kāi)展了多個(gè)貝伐珠單抗治療不同惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)，其中絕大多數(shù)是與化療聯(lián)合應(yīng)用。本節(jié)中對(duì)從超過(guò)3,500 多名患者的臨床試驗(yàn)人群中獲得的安全性結(jié)果進(jìn)行了描述。

　　最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是：

　　· 胃腸道穿孔［參見(jiàn)注意事項(xiàng)］

　　· 出血，包括較多見(jiàn)于 NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的肺出血/咯血［參見(jiàn)注意事項(xiàng)］

　　· 動(dòng)脈血栓栓塞［參見(jiàn)注意事項(xiàng)］

　　臨床安全性數(shù)據(jù)的分析結(jié)果提示接受貝伐珠單抗治療時(shí)高血壓和蛋白尿的發(fā)生可能具有劑量依賴(lài)性。

　　在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受貝伐珠單抗治療的患者，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。

　　表1 中列舉了貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療多種適應(yīng)癥時(shí)，與治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。這些反應(yīng)在至少一項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率與對(duì)照組相差≥2%（NCI-CTC 3-5 級(jí)反應(yīng)），或者與對(duì)照組相差≥10%（NCI-CTC 1-5 級(jí)反應(yīng)）。在這份表格中列出的藥物不良反應(yīng)分別屬于下列分類(lèi)（非常常見(jiàn)（≥10%）和常見(jiàn)（≥1%－＜10%））。根據(jù)在各項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的最高發(fā)生率將藥物不良反應(yīng)歸入到下面表格的適當(dāng)分類(lèi)中。在每個(gè)頻率分組中，按照嚴(yán)重性降序排列。雖然某些不良反應(yīng)是化療中常見(jiàn)的反應(yīng)（例如采用卡培他濱治療時(shí)發(fā)生的手足綜合征，以及采用紫杉醇或奧沙利鉑治療時(shí)發(fā)生的外周感覺(jué)神經(jīng)病變），但是，不能排除貝伐珠單抗治療使反應(yīng)加重的可能性。例如與多柔比星脂質(zhì)體或卡培他濱聯(lián)用時(shí)發(fā)生的手足綜合征，與紫杉醇或奧沙利鉑聯(lián)用時(shí)發(fā)生的外周感覺(jué)神經(jīng)病變，與紫杉醇聯(lián)用時(shí)發(fā)生的指甲病變和脫發(fā)。

　　表1. 非常常見(jiàn)的和常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)

更多關(guān)于某些嚴(yán)重不良反應(yīng)的信息

　　在接受貝伐珠單抗治療的患者中，觀(guān)察到下列采用NCI-CTC 毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（常見(jiàn)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）報(bào)告的藥物不良反應(yīng)。

　　胃腸道穿孔和瘺

　　有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道穿孔。根據(jù)臨床試驗(yàn)報(bào)告，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者中，胃腸道穿孔的發(fā)生率僅為1%，而在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或者轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，或在接受一線(xiàn)治療卵巢癌的患者中最高達(dá)2%。在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也觀(guān)察到胃腸穿孔的病例。

　　一項(xiàng)在持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中（GOG-0240 研究），接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生胃腸道穿孔（任一級(jí)別）的發(fā)生率為 3.2％，所有患者均有既往盆腔放療史。

　　這些事件的類(lèi)型和嚴(yán)重性各有不同，從腹部 X 平片上觀(guān)察到的游離氣體（不需要治療即可緩解）到伴有腹腔膿腫和致死性結(jié)局的腸道穿孔。某些病例中存在潛在的腹腔內(nèi)炎癥，可能來(lái)源于胃潰瘍、腫瘤壞死、憩室炎或者化療引起的結(jié)腸炎。腹腔內(nèi)炎癥過(guò)程和胃腸道穿孔與貝伐珠單抗之間是否存在因果關(guān)系尚未確定。

　　嚴(yán)重胃腸道穿孔病例中大約有三分之一是致命性的，占所有貝伐珠單抗治療患者的0.2%-1%。

　　在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和卵巢癌患者中胃腸道瘺（所有級(jí)別）的發(fā)病率據(jù)報(bào)告最高達(dá) 2%，但在其他類(lèi)型的癌癥治療中較少報(bào)告。一項(xiàng)在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗治療組和對(duì)照組胃腸道-陰道瘺的發(fā)生率分別為 8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放療史。出現(xiàn)胃腸道-陰道瘺的患者可能也會(huì)出現(xiàn)腸梗阻，需要手術(shù)治療和分流造口。

　　非胃腸道瘺

　　有一些接受貝伐珠單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重的瘺，其中包括導(dǎo)致死亡的病例。

　　在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床試驗(yàn)（GOG-0240 研究）的患者中，接受貝伐珠單抗治療的患者非胃腸道瘺、陰道瘺或女性生殖道瘺的發(fā)生率為 1.8%，對(duì)照組為 1.4%。

　　在其它適應(yīng)癥中，胃腸道以外的其它部位發(fā)生瘺（如，支氣管胸膜，泌尿生殖管和膽管瘺）很少報(bào)告（≥0.1%至<1%）。在上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中也有瘺的報(bào)告。

　　瘺可發(fā)生在治療過(guò)程中的不同時(shí)間，范圍從開(kāi)始貝伐珠單抗治療后一周到超過(guò)一年，大多數(shù)都發(fā)生在治療的前 6 個(gè)月。

　　出血

　　在所有適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者NCI-CTC 3-5 級(jí)出血事件的總發(fā)生率為0.4%-6.5%，接受化療的對(duì)照組患者中發(fā)生率為0-2.9%。在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的出血類(lèi)型主要是與腫瘤相關(guān)的出血（見(jiàn)下文），其次是粘膜與皮膚的出血（例如鼻出血）。

　　與腫瘤相關(guān)的出血

　　主要是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行的研究中觀(guān)察到了嚴(yán)重的或者大量的肺出血/咯血。可能的危險(xiǎn)因素包括腫瘤組織學(xué)類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞組織、采用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療、采用抗凝血?jiǎng)┲委煛⑾惹敖邮苓^(guò)放射治療、貝伐珠單抗治療、先前具有動(dòng)脈硬化癥的病史、中心型肺癌以及在治療之前或治療過(guò)程中腫瘤形成空洞。與出血具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性的變量是貝伐珠單抗治療和鱗狀細(xì)胞組織。在后來(lái)進(jìn)行的研究中，那些已知鱗狀細(xì)胞組織或者混合細(xì)胞類(lèi)型以鱗狀細(xì)胞為主的NSCLC 患者被排除在外，但是有腫瘤組織學(xué)類(lèi)型未知的患者被納入了研究。

　　在除外主要組織學(xué)類(lèi)型為鱗癌的NSCLC 患者中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療時(shí)，觀(guān)察到的各級(jí)不良事件的發(fā)生率為9%，在只采用化療的患者中發(fā)生率為5%。在貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，3-5 級(jí)不良事件的發(fā)生率為2.3%，在只采用化療的患者中發(fā)生率＜1%。重癥或大量的肺出血/咯血可以突然發(fā)生，而且三分之二的嚴(yán)重肺出血是致死性的（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。

　　在結(jié)直腸癌患者中已經(jīng)報(bào)告了包括直腸出血和黑便在內(nèi)的胃腸道出血，這些出血事件被評(píng)價(jià)為腫瘤相關(guān)性出血。

　　在極少數(shù)情況下，在其它類(lèi)型和部位的腫瘤患者中也可以觀(guān)察到腫瘤相關(guān)出血，例如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者出現(xiàn)的CNS 出血。

　　對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移但未曾治療過(guò)的患者接受貝伐珠單抗治療后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的幾率還沒(méi)有在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行前瞻性的評(píng)估。對(duì)13 項(xiàng)已經(jīng)完成的包括各種類(lèi)型腫瘤的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了探索性的回顧性分析：91 例腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后其中有3例 （3.3%） 出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血 （均為4 級(jí)） ，相比而言，沒(méi)有暴露于貝伐珠單抗的96例患者中僅有1 例（1%）患者出現(xiàn)出血（ 5 級(jí)）。在兩項(xiàng)治療腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)研究中（約有800 例患者），有一例出現(xiàn)2 級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者復(fù)發(fā)時(shí)可以出現(xiàn)顱內(nèi)出血。在研究AVF3708g 中, 報(bào)道了在單用貝伐珠單抗治療組CNS 出血發(fā)生率為2.4% （2/84）（ 1 級(jí)出血），接受貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組CNS出血發(fā)生率為3.8% （3/79） （1 級(jí), 2 級(jí)和 4 級(jí)）。

　　在所有各項(xiàng)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到采用貝伐珠單抗治療的患者粘膜與皮膚出血的發(fā)生率為50%。其中最常見(jiàn)的就是NCI-CTC 1 級(jí)鼻出血，持續(xù)少于5 分鐘，不需要醫(yī)療干預(yù)即可緩解，而且不需要對(duì)貝伐珠單抗治療方案做出任何改動(dòng)。臨床安全性數(shù)據(jù)提示輕度粘膜與皮膚出血（例如鼻出血）的發(fā)生可能具有劑量依賴(lài)性。

　　在其它部位發(fā)生的輕度粘膜與皮膚出血，例如牙齦出血或陰道出血等并不常見(jiàn)。

　　高血壓（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

　　在采用貝伐珠單抗治療的患者中，已經(jīng)觀(guān)察到高血壓（各級(jí)高血壓）的發(fā)生率為42.1%，明顯高于對(duì)照組的14%。在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者中NCI-CTC 3級(jí)和4 級(jí)高血壓的總發(fā)生率在0.4%-17.9%之間。采用貝伐珠單抗治療的患者4 級(jí)高血壓（高血壓危象）的發(fā)生率為1.0%，在只采用與試驗(yàn)組相同的化療的患者中，4 級(jí)高血壓的發(fā)生率不超過(guò)0.2%。

　　通常情況下，通過(guò)口服抗高血壓藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑和鈣通道阻滯劑，就可以對(duì)高血壓進(jìn)行充分的控制。鮮有病例因?yàn)楦哐獕憾鴮?dǎo)致貝伐珠單抗治療中斷或住院。

　　極少數(shù)病例報(bào)告發(fā)生了高血壓腦病，其中某些人出現(xiàn)了致死性結(jié)局（也可以參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。貝伐珠單抗引發(fā)高血壓的風(fēng)險(xiǎn)與患者的基線(xiàn)特征、潛在疾病或者伴隨治療都沒(méi)有關(guān)系。

　　可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）

　　在一項(xiàng)臨床研究（卡鉑和吉西他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑類(lèi)敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照 III 期研究）中報(bào)導(dǎo)了兩例確診 PRES 患者（0.8%）。雖然某些患者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但 PRES 癥狀通常在幾天內(nèi)消失或緩解。

　　血栓栓塞

　　動(dòng)脈血栓栓塞

　　在采用貝伐珠單抗治療各種適應(yīng)癥的患者中觀(guān)察到動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率有所增高，其中包括腦血管意外、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、以及其它動(dòng)脈血栓栓塞事件。

　　在不同臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組動(dòng)脈血栓栓塞的總發(fā)生率為3.8%，與之相比較的是在化療對(duì)照組為1.7%。在接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療的患者中，有0.8%的人出現(xiàn)了致死性結(jié)局，在只接受化療的患者中，這一比率為0.5%。在采用貝伐珠單抗治療的患者中，2.3%的患者發(fā)生了腦血管意外（包括短暫性腦缺血發(fā)作），而對(duì)照組患者的發(fā)生率為0.5%；貝伐珠單抗治療組中有1.4%的人發(fā)生了心肌梗死，在對(duì)照組中這一比率為0.7%。

　　臨床試驗(yàn)AVF2192g 包括了不適合接受伊立替康治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。在此項(xiàng)試驗(yàn)中觀(guān)察到貝伐珠單抗組患者的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率為11%（11/100），在化療對(duì)照組中為5.8%（6/104）。

　　靜脈血栓栓塞（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

　　在針對(duì)各種適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗組靜脈血栓栓塞的總發(fā)生率為2.8%-17.3%，在化療對(duì)照組為3.2%-15.6%。靜脈血栓栓塞事件包括深靜脈血栓和肺栓塞。

　　在采用化療加貝伐珠單抗治療的患者中，3-5 級(jí)靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率最高為7.8%，在僅采用化療的患者中最高為4.9%。與單獨(dú)采用化療的患者相比較，曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)靜脈血栓栓塞的患者接受貝伐珠單抗和化療聯(lián)合治療后，可能具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　在持續(xù)性，復(fù)發(fā)性，或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（GOG-0240 研究）的臨床試驗(yàn)中，接受化療和貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者 3-5 級(jí)靜脈血栓栓塞事件報(bào)告的發(fā)生率最高達(dá) 10.6％，與之相比，接受單純化療的患者為 5.4％。

　　在臨床研究 BO21990 中，接受本品聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其 3－5 級(jí)的靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為 7.6%和 8.0%。

　　充血性心力衰竭

　　到目前為止，在貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，所有腫瘤適應(yīng)癥中都觀(guān)察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要發(fā)生在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中。在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的5 項(xiàng)III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和AVF3693g）中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中3 級(jí)或3 級(jí)以上CHF 的發(fā)生率高達(dá)3.5%，而對(duì)照組的發(fā)生率不超過(guò)0.9%。對(duì)于在研究AVF3694g 中接受蒽環(huán)類(lèi)抗生素與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的患者，貝伐珠單抗組和對(duì)照組的 3 級(jí)或3 級(jí)以上 CHF 的發(fā)生率類(lèi)似于其它轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究中的結(jié)果：蒽環(huán)類(lèi)抗生素 + 貝伐珠單抗組中為 2.9%，蒽環(huán)類(lèi)抗生素 + 安慰劑組中為 0%。此外，該研究中兩組之間所有等級(jí) CHF 的發(fā)生率相似：蒽環(huán)類(lèi)抗生素 + 貝伐珠單抗組為 6.2%，蒽環(huán)類(lèi)抗生素 + 安慰劑組為 6.0%。

　　在轉(zhuǎn)移性乳腺癌試驗(yàn)中發(fā)生CHF 的大多數(shù)患者在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熤�后，其癥狀和/或左心室功能都有所改善。

　　在大多數(shù)貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)中，都將先前患有NYHA II-IV 級(jí)CHF 的患者作為排除對(duì)象，因此，無(wú)法獲得有關(guān)這個(gè)人群中CHF 風(fēng)險(xiǎn)的信息。

　　以前接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物和/或者以前胸壁接受過(guò)放射治療都可能是發(fā)生CHF 的危險(xiǎn)因素（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。

　　在一項(xiàng)治療彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究中，當(dāng)患者接受貝伐珠單抗和累計(jì)劑量超過(guò)300mg/m2 的多柔比星聯(lián)合治療時(shí)，觀(guān)察到CHF 的發(fā)生率增加。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)將利妥昔單抗/環(huán)磷酞胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/潑尼松（R-CHOP）和貝伐珠單抗聯(lián)用的治療與R-CHOP 不和貝伐珠單抗聯(lián)用的治療進(jìn)行了對(duì)比。雖然兩組的CHF 發(fā)生率都高于之前在多柔比星治療中觀(guān)察到的結(jié)果， 但是R-CHOP 與貝伐珠單抗聯(lián)用治療組的發(fā)生率更高。

　　傷口愈合（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

　　因?yàn)樨惙ブ閱慰箍赡軐?duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響，因此在III 期試驗(yàn)中，沒(méi)有納入在貝伐珠單抗治療開(kāi)始前28 天之內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)的患者。

　　轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在貝伐珠單抗治療開(kāi)始前28－60 天接受過(guò)重大手術(shù)的患者中，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)增加。但是在研究中觀(guān)察到如果患者在手術(shù)同時(shí)采用貝伐珠單抗治療，那么在重大手術(shù)后的60 天之內(nèi)術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率就會(huì)升高。發(fā)生率在10%（4/40）和20%（3/15）之間。

　　貝伐珠單抗治療治療期間已報(bào)告嚴(yán)重傷口愈合并發(fā)癥病例，其中某些為致死性結(jié)局。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床試驗(yàn)中，接受貝伐珠單抗治療的患者 3-5 級(jí)的傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生率為 1.1%，對(duì)照組患者為 0.9%。

　　在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者的研究（AVF3708g）, 術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率 （顱骨切開(kāi)處傷口裂開(kāi)和腦脊液漏） 在單用貝伐珠單抗治療組為 3.6% ，在貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康治療組為1.3%。

　　接受本品聯(lián)合放化療治療與僅接受放化療治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者（BO21990研究），3－5級(jí)術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥（包括開(kāi)顱手術(shù)后并發(fā)癥）發(fā)生率分別為3.3%（貝伐珠單抗聯(lián)合放化療）和1.6%（放化療）。

　　蛋白尿（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

　　臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率在 0.7%-38%之間。蛋白尿的嚴(yán)重性從臨床上無(wú)癥狀、一過(guò)性、微量蛋白尿到腎病綜合征。在治療組患者中，有多達(dá) 8.1%的人出現(xiàn)了 3 級(jí)蛋白尿。在治療組患者中觀(guān)察到 4 級(jí)蛋白尿（腎病綜合征）的發(fā)生率為 1.4%。在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，具有高血壓病史的患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。有證據(jù)表明 1 級(jí)蛋白尿的發(fā)生可能與貝伐珠單抗的劑量相關(guān)。建議在開(kāi)始采用貝伐珠單抗治療之前檢測(cè)尿蛋白。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，當(dāng)尿蛋白水平≥2g/24 小時(shí)時(shí)，需要推遲貝伐珠單抗治療，直到尿蛋白水平恢復(fù)到＜2 g/24 小時(shí)，再開(kāi)始治療。

　　超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）

　　某些臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)化療相比，使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的患者較常發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏樣反應(yīng)。這些反應(yīng)的發(fā)生在貝伐珠單抗的某些試驗(yàn)中常見(jiàn)（約5%貝伐珠單抗治療患者）。

　　卵巢衰竭/生育力（參見(jiàn)注意事項(xiàng)及孕婦及哺乳期婦女用藥）

　　對(duì)卵巢衰竭的評(píng)估發(fā)現(xiàn)（這里采用的卵巢衰竭的標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù) 3 個(gè)月或以上的閉經(jīng)，F(xiàn)SH 水平≥30mIU/mL，以及β-HCG 妊娠檢測(cè)陰性）：在接受貝伐珠單抗治療的患者中卵巢衰竭不良事件的新發(fā)報(bào)告更為多見(jiàn)。在中止貝伐珠單抗治療后，大部分女性的卵巢功能可以恢復(fù)。接受貝伐珠單抗治療對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。

　　感染

　　BO21990 是一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合放化療治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心 III 期臨床研究，此研究中貝伐珠單抗聯(lián)合放化療組所有等級(jí)和 3-5 級(jí)感染發(fā)生率為54.4%和12.8%，單純放化療組分別為 39.1%和 7.8%。

　　老年患者

　　在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，年齡＞65 歲的患者采用貝伐珠單抗治療時(shí)，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)可能大于那些年齡≤65 歲的患者（參見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)，血栓栓塞）。在65 歲以上患者中觀(guān)察到的其它發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3-4 級(jí)的白細(xì)胞減少和血小板減少，以及各級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞。

　　一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中（研究 AVF2107），接受貝伐珠單抗治療的老年患者（＞65歲）中，包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其它不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于那些采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65 歲的患者。

　　兒科患者

　　本品未被批準(zhǔn)用于 18 歲以下人群。在公開(kāi)發(fā)表的報(bào)道中，暴露于本品的 18 歲以下人群出現(xiàn)了除頜骨壞死以外其他部位的骨壞死。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查異常

　　貝伐珠單抗治療可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，以及出現(xiàn)尿蛋白。

　　各項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示與那些對(duì)照組的患者相比較，在采用貝伐珠單抗治療的患者中，下列3 級(jí)和4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血紅蛋白降低、血鉀升高、血鉀降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、PT（凝血時(shí)間）延長(zhǎng)、標(biāo)準(zhǔn)化比值升高等。

　　臨床試驗(yàn)表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暫升高（基線(xiàn)水平的 1.5-1.9 倍）和使用本品有關(guān)。血清肌酐的升高，與使用本品的患者的腎損傷臨床特征的高發(fā)生率無(wú)關(guān)。

　　免疫原性

　　與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，本品也存在著潛在的免疫原性。

　　在結(jié)腸癌輔助治療臨床試驗(yàn)中，采用化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法（ECL）在 2233 例可評(píng)價(jià)患者中，測(cè)得 14例患者（0.63%）治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。在這 14 例患者中，3 例患者采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)到抗貝伐珠單抗中和抗體陽(yáng)性。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。

　　免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測(cè)方法的敏感性和特異性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時(shí)間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發(fā)生率和抗其它藥物抗體的發(fā)生率可能有誤導(dǎo)性。

　　上市后經(jīng)驗(yàn)

　　貝伐珠單抗在國(guó)外上市后使用過(guò)程中報(bào)告了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)報(bào)告均為來(lái)自樣本量不確定人群中的自發(fā)性報(bào)告，因此無(wú)法真實(shí)可靠地估計(jì)其發(fā)生率和確立其與藥物使用之間的因果關(guān)系。

禁忌：

　　貝伐珠單抗禁用于已知對(duì)下列物質(zhì)過(guò)敏的患者：

　　 ·產(chǎn)品中的任何一種組份；

　　 ·中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)物或者其它重組人類(lèi)或人源化抗體。

注意事項(xiàng)：

　　胃腸道穿孔和瘺

　　在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生胃腸道穿孔和膽囊穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。在發(fā)生了胃腸道穿孔的患者中，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。接受貝伐珠單抗治療的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者出現(xiàn)陰道和胃腸道的任何部分間瘺管形成（胃腸道-陰道瘺）的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

　　非胃腸道瘺

　　在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者發(fā)生瘺的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。

　　發(fā)生了氣管食管（TE）瘺或任何一種 4 級(jí)瘺的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。發(fā)生了其它瘺而繼續(xù)使用貝伐珠單抗的信息有限。對(duì)發(fā)生了胃腸道以外的內(nèi)瘺的患者，應(yīng)該考慮停用貝伐珠單抗。

　　出血

　　采用貝伐珠單抗治療的患者出血的風(fēng)險(xiǎn)加大，特別是與腫瘤有關(guān)的出血（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。在采用貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了3 級(jí)或4 級(jí)出血的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。

　　通常根據(jù)影像學(xué)或臨床癥狀、體征判斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者都為貝伐珠單抗臨床試驗(yàn)的排除人群。因此，沒(méi)有相關(guān)的前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估在這類(lèi)人群中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征, 如果一旦出現(xiàn)了顱內(nèi)出血就應(yīng)該中斷貝伐珠單抗的治療。

　　在具有先天性出血素質(zhì)和患有獲得性凝血病的患者中，或者在開(kāi)始采用貝伐珠單抗治療之前服用全劑量抗凝血?jiǎng)┲委熝�栓栓塞的患者中，還沒(méi)有獲得有關(guān)貝伐珠單抗安全性的信息，因?yàn)榇祟?lèi)患者往往被排除在臨床試驗(yàn)之外。因此，在此類(lèi)患者中首次采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療之前，應(yīng)該進(jìn)行慎重的考慮。但是，在接受貝伐珠單抗治療中發(fā)生了靜脈血栓的患者，同時(shí)采用全劑量華法令和貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，3 級(jí)或3 級(jí)以上出血的發(fā)生率沒(méi)有出現(xiàn)增高。

　　因混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用而引起的嚴(yán)重眼部感染（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　有報(bào)道將批準(zhǔn)用于癌癥患者靜脈內(nèi)給藥的安維汀瓶裝制劑混合用于未經(jīng)批準(zhǔn)的玻璃體內(nèi)使用后引起個(gè)別及群體性嚴(yán)重眼部不良事件（包括感染性眼內(nèi)炎和其他眼部感染情況）。其中某些事件導(dǎo)致不同程度的視力下降，包括永久性失明。

　　肺出血/咯血（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　采用貝伐珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者可能面臨著發(fā)生嚴(yán)重的、在某些病例中甚至是致命的肺出血/咯血的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)出血）。最近發(fā)生過(guò)肺出血/咯血（＞1/2 茶匙的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療。

　　高血壓

　　在采用貝伐珠單抗治療的患者中，觀(guān)察到高血壓的發(fā)生率有所升高。臨床安全性數(shù)據(jù)表明高血壓的發(fā)生可能具有劑量依賴(lài)性。對(duì)于有高血壓病史的患者，在開(kāi)始貝伐珠單抗治療之前，應(yīng)該對(duì)先前所患有的高血壓給予充分的控制。在開(kāi)始貝伐珠單抗治療時(shí)血壓尚未控制的患者中，還沒(méi)有貝伐珠單抗影響的信息。建議在采用貝伐珠單抗治療的過(guò)程中，對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。

　　在大多數(shù)病例中，出現(xiàn)高血壓的患者都可以根據(jù)個(gè)體情況采用標(biāo)準(zhǔn)的抗高血壓治療充分地控制血壓。對(duì)于采用抗高血壓治療不能充分控制的明顯高血壓患者，或者發(fā)生了高血壓危象或高血壓腦病的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗（參見(jiàn)不良反應(yīng)以及上市后經(jīng)驗(yàn)）。

　　可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）

　　貝伐珠單抗治療患者產(chǎn)生可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）樣征候/癥狀的報(bào)告極少，RPLS是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺(jué)障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。RPLS 的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查結(jié)果確認(rèn)，首選核磁共振成像。在發(fā)生了RPLS 的患者中，建議采用包括控制高血壓在內(nèi)的特異性對(duì)癥治療，同時(shí)停用貝伐珠單抗。目前還不了解在先前發(fā)生過(guò)RPLS 的患者中，重新開(kāi)始貝伐珠單抗治療的安全性（參見(jiàn)上市后經(jīng)驗(yàn)）。

　　動(dòng)脈血栓栓塞（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　在臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者中，包括腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和心肌梗死（MI）在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。

　　對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應(yīng)該永久性地停用貝伐珠單抗。

　　有動(dòng)脈血栓栓塞史或者年齡大于65 歲的接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者，在貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。在采用貝伐珠單抗對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該慎重。

　　靜脈血栓栓塞（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　在采用貝伐珠單抗治療時(shí)，患者可能面臨著發(fā)生包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。使用貝伐珠單抗治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌可能會(huì)增加靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）

　　如果患者發(fā)生了威脅生命（4 級(jí)）的靜脈栓塞事件，包括肺栓塞，應(yīng)該停用貝伐珠單抗。對(duì)于栓塞事件≤3 級(jí)的患者需要進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。

　　充血性心力衰竭（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　在臨床試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)告了符合充血性心力衰竭（CHF）診斷標(biāo)準(zhǔn)的事件。從無(wú)癥狀性的左心室射血分?jǐn)?shù)下降到需要治療或者住院的有癥狀性CHF。

　　在使用本品治療有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

　　大部分發(fā)生CHF 的患者都患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且在此之前接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物的治療，或者之前左胸壁接受過(guò)放射治療，或者具有其它發(fā)生CHF 的危險(xiǎn)因素。

　　在研究 AVF3694g 中，既往未接受蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療的患者接受蒽環(huán)類(lèi)抗生素單藥治療與蒽環(huán)類(lèi)抗生素+貝伐珠單抗聯(lián)合治療相比，蒽環(huán)類(lèi)抗生素+貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的所有等級(jí) CHF 的發(fā)生率均無(wú)升高。在研究 AVF3694g 和 AVF3693g 中，接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中CHF 3 級(jí)或 3 級(jí)以上事件的發(fā)生率稍微高于接受單獨(dú)化療治療的患者。該結(jié)果與在其它未接受蒽環(huán)類(lèi)抗生素聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究中得到的結(jié)果一致。（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）

　　中性粒細(xì)胞減少癥

　　已經(jīng)觀(guān)察到與單獨(dú)采用化療的患者相比較，在某些骨髓毒性化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或者伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的感染（其中某些病例甚至發(fā)生了死亡）的發(fā)生率有所增加。

　　傷口愈合并發(fā)癥

　　貝伐珠單抗可能對(duì)傷口愈合產(chǎn)生不良影響。已報(bào)告具有致死性結(jié)局的嚴(yán)重傷口愈合并發(fā)癥。

　　重大手術(shù)后至少 28 天之內(nèi)不應(yīng)該開(kāi)始貝伐珠單抗治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開(kāi)始貝伐珠單抗的治療。貝伐珠單抗治療過(guò)程中發(fā)生了傷口愈合并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療，直到傷口完全愈合。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫停貝伐珠單抗治療（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

　　在接受本品治療的患者中罕有壞死性筋膜炎（包括死亡病例）的報(bào)道；通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或瘺管形成。一旦診斷為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即終止貝伐珠單抗治療并開(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁?jiàn)【不良反應(yīng)】）。

　　蛋白尿（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在接受貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療的患者中，蛋白尿的發(fā)生率高于那些只接受化療的患者。在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療的患者中，4 級(jí)蛋白尿（腎病綜合征）的發(fā)生率達(dá)到了1.4%。 如果出現(xiàn)了腎病綜合征，就應(yīng)該永久性地終止貝伐珠單抗治療。

　　超敏反應(yīng)，輸液反應(yīng)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）

　　患者可能處于發(fā)生輸液反應(yīng)/超敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)。建議應(yīng)當(dāng)與所有治療用人源化單抗輸注時(shí)一樣，在貝伐珠單抗給藥期間和給藥后密切觀(guān)察患者。如發(fā)生反應(yīng)，應(yīng)中止輸注，并采取適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ�身性預(yù)防給藥不能防止此類(lèi)反應(yīng)發(fā)生。

　　卵巢衰竭/生育力（參見(jiàn)不良反應(yīng)及孕婦及哺乳期婦女用藥）

　　貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法。

　　駕駛和使用機(jī)器的能力

　　有關(guān)貝伐珠單抗對(duì)駕駛和使用機(jī)器的能力的影響還沒(méi)有進(jìn)行過(guò)研究。但是，沒(méi)有證據(jù)表明貝伐珠單抗治療可能增加導(dǎo)致駕駛或機(jī)器操作能力削弱的或者導(dǎo)致心智能力下降的不良事件的發(fā)生率。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　妊娠期

　　研究已經(jīng)表明血管生成對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。給予貝伐珠單抗后對(duì)血管生成產(chǎn)生的抑制作用可能導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局。

　　在妊娠婦女中還沒(méi)有開(kāi)展過(guò)充分的研究（參見(jiàn)【藥理毒理】致畸性）。已知 IgG 可以穿過(guò)胎盤(pán)屏障，而且貝伐珠單抗可能抑制胎兒的血管生成。在上市后使用中，已觀(guān)察到使用貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合已知的胚胎毒性化療藥物治療的婦女出現(xiàn)胎兒畸形的病例（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

　　因此，在妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。建議育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧�。出于藥代�?dòng)力學(xué)考慮，建議在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6 個(gè)月內(nèi)都要采取避孕措施。

　　生育力（參見(jiàn)不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)）

　　動(dòng)物的重復(fù)劑量安全性研究表明貝伐珠單抗可能對(duì)女性的生育力有不良影響（參見(jiàn)藥理毒理）。一項(xiàng)295 名絕經(jīng)前婦女參加的亞研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗治療組的卵巢衰竭的發(fā)生率比對(duì)照組高。中止貝伐珠單抗治療后，大部分患者的卵巢功能得以恢復(fù)。貝伐珠單抗對(duì)生育力的長(zhǎng)期影響尚未明確。

　　哺乳期母親

　　目前還不知道貝伐珠單抗是否可以通過(guò)人乳排泄。因?yàn)槟阁wIgG 可以通過(guò)乳汁排泄，而且貝伐珠單抗可能危害嬰兒的生長(zhǎng)和發(fā)育，因此應(yīng)該建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6 個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。

兒童用藥：

　　貝伐珠單抗用于兒童和青少年的安全性和有效性尚不明確。

老年用藥：

　　參見(jiàn)“動(dòng)脈血栓栓塞”內(nèi)容。

藥物相互作用：

　　與其它藥品的相互作用以及其它形式的相互作用

　　抗腫瘤藥物對(duì)貝伐珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響

　　根據(jù)群體PK 分析的結(jié)果，沒(méi)有觀(guān)察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。貝伐珠單抗單藥治療與貝伐珠單抗聯(lián)合α-2a 干擾素或者其它化療（IFL, 5-FU/LV，卡鉑/紫杉醇，卡培他濱或多柔比星，順鉑/吉西他濱）相比，對(duì)貝伐珠單抗清除率的影響既不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也不具有臨床方面的相關(guān)差異。

　　貝伐珠單抗對(duì)其它抗腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響

　　藥物間相互作用研究AVF3135g 的結(jié)果顯示，貝伐珠單抗對(duì)伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN38 的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯影響。

　　研究NP18587 的結(jié)果表明貝伐珠單抗對(duì)卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯影響，同時(shí)通過(guò)測(cè)定游離鉑和總鉑確定對(duì)奧沙利鉑的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有顯著性影響。

　　研究BO17705 的結(jié)果證實(shí)貝伐珠單抗對(duì)α-2a 干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著性影響。

　　研究BO17704 的結(jié)果表明貝伐珠單抗對(duì)順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有產(chǎn)生明顯影響。由于患者之間存在高變異性，而且樣本量有限，因此根據(jù)BO17704 的結(jié)果無(wú)法得出有關(guān)貝伐珠單抗對(duì)吉西他濱藥代動(dòng)力學(xué)影響的確切結(jié)論。

　　貝伐珠單抗與蘋(píng)果酸舒尼替尼聯(lián)合使用

　　在兩項(xiàng)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的臨床研究中，貝伐珠單抗（每2 周10mg/kg）與蘋(píng)果酸舒尼替尼（每天50mg）聯(lián)合使用治療的19 名患者中有7 名患者報(bào)告發(fā)生了微血管溶血性貧血（MAHA）。

　　MAHA 是一種溶血性疾患，表現(xiàn)為紅細(xì)胞破碎、貧血和血小板減少。此外，在一些患者上觀(guān)察到高血壓（包括高血壓危象）、肌酐升高和神經(jīng)病學(xué)癥狀。所有這些發(fā)現(xiàn)隨著貝伐珠單抗和舒尼替尼的停用而恢復(fù)，均為可逆性的。（見(jiàn)注意事項(xiàng)高血壓、蛋白尿、RPLS）。

　　放射治療

　　BO21990 研究是在新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的 921 例患者中進(jìn)行的 III 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，該研究對(duì)化療（替莫唑胺）、放射治療和本品聯(lián)合治療的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與貝伐珠單抗相關(guān)的新的不良事件的報(bào)告。

　　貝伐珠單抗聯(lián)合同步放療的安全性和有效性在其他適應(yīng)癥上尚未明確。

藥物過(guò)量：

　　在人類(lèi)測(cè)試的最高劑量（20 mg/kg 體重，每2 周一次，靜脈內(nèi)給藥）可能在某些患者中引起嚴(yán)重的偏頭痛。

　　貯藏：

　　貝伐珠單抗應(yīng)該在包裝上標(biāo)示的有效期之前使用。

　　避光，2℃－8℃在原包裝中保存和運(yùn)輸。

　　不要冷凍保存。不要搖動(dòng)。

　　貝伐珠單抗中不含有任何抗菌防腐劑，因此，必須小心地保證制備溶液的無(wú)菌性。

　　已經(jīng)證實(shí)了在2℃－30℃條件下，在0.9%的氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過(guò)程中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性可以保持48 個(gè)小時(shí)。從微生物學(xué)角度，產(chǎn)品配制后應(yīng)該立即使用。如果不能立即使用，使用者有責(zé)任保證使用過(guò)程中的貯存時(shí)間和條件，嚴(yán)格控制和確認(rèn)在無(wú)菌的條件下進(jìn)行稀釋?zhuān)�正常情況下，在2℃－8℃條件下的保存時(shí)間不宜超過(guò)24 小時(shí)。

　　包裝：

　　西林瓶裝，1 瓶/盒。

　　有效期：

　　24 個(gè)月