【蘇可欣丨阿伐曲泊帕新版醫保報銷條件】

　　限擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝病相關血小板減少癥的成年患者。

　　協議有效期：2021年3月1日至2022年12月31日

　　【藥品名稱】

　　通用名稱: 馬來酸阿伐曲泊帕片

　　商品名稱: 蘇可欣/DOPTELET

　　【蘇可欣丨阿伐曲泊帕適應癥】

　　本品適用于擇期行診斷性操作或者手術的慢性肝病相關血小板減少癥的成年患者。 慢性肝病患者不得通過服用本品來恢復正常的血小板計數。

　　【蘇可欣丨阿伐曲泊帕用法用量】

　　本品為口服給藥，應與食物同服，每天一次、連續口服 5 天。

　　若出現漏服，應在發現時馬上服藥，并在次日按原計劃時間服用下一劑。不得通過增加單次的劑量以彌補漏服的劑量。

　　在擇期行有創性檢查或手術前 10 至 13 天開始服用本品。根據患者的血小板計數選擇推薦劑量。在慢性肝病患者的臨床試驗中僅對本品每天一次、持續 5 天的給藥方案進行了研究。患者應完成全部 5 天治療，并在末次給藥后的 5 至 8 天內接受手術。

　　監測

　　在本品治療前和診斷性檢查/手術當天測定血小板計數，確保血小板升高至目標水平。

　　【蘇可欣注意事項】

　　血栓形成/血栓栓塞并發癥

　　阿伐曲泊帕是一種血小板生成素（TPO）受體激動劑, TPO 受體激動劑與慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并發癥有關。在接受 TPO 受體激動劑治療的慢性肝病患者中已有門靜脈血栓形成的報道。在本品開展的 ADAPT-1 和 ADAPT-2 兩項臨床試驗中, 共有一名接受阿伐曲泊帕治療的合并血小板減少癥的慢性肝病患者(n=1/430)在治療期間發生門靜脈血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危險因素的患者, 包括遺傳性血栓前期狀態（凝血因子 V Leiden 突變，凝血酶原基因 20210A 突變，抗凝血酶缺乏，蛋白 C 缺乏或蛋白 S 缺乏），在接受阿伐曲泊帕治療時會增加血栓形成的風險。

　　慢性肝病患者不得通過服用阿伐曲泊帕恢復正常的血小板計數。應參照[用法用量]使用本品。治療期間應注意觀察患者是否有血栓栓塞的癥狀和體征，一旦發生應及時治療。

　　妊娠

　　目前妊娠期婦女用藥的數據不足。根據動物生殖研究的結果，孕婦使用本品可能會對胎兒造成傷害（見[藥理毒理]）。如妊娠期婦女經醫生評估獲益風險后，仍需使用本品治療，則應充分告知本品對胎兒的潛在風險。

　　哺乳期婦女

　　尚未獲得關于人乳汁中有無阿伐曲泊帕分泌，以及對母乳喂養的嬰兒是否有影響的信息。根據動物實驗推測，本品極有可能會出現在人乳汁中，并有可能會導致母乳喂養嬰兒出現嚴重不良反應，所以在本品治療期間和最后一劑用藥后至少 2 周內不推薦母乳喂養。

　　為最大限度地減少暴露，哺乳期婦女應在治療期間和本品最后一劑后的兩周內中斷母乳喂養、吸出乳汁并丟棄。

　　【蘇可欣臨床試驗】

　　在兩項設計相同的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[ADAPT-1 研究(NCT01972529) 和 ADAPT-2 研究(NCT01976104)]中，評估了本品在接受擇期診斷性檢查或手術的慢性肝病相關血小板減少癥患者中的療效。根據患者基線血小板計數將其分為低基線血小板計數隊列（＜40 x109 L）或高基線血小板計數隊列（ ≥ 40 至 ＜ 50 x109 L）；并以 2:1 的比例隨機分配至阿伐曲泊帕組或安慰劑組；根據患者是否合并肝細胞癌（HCC）和診斷性檢查或手術的出血風險（低、中或高）進行分層。未納入接受神經外科手術、開胸手術、剖腹手術或器官切除術的患者。

　　低基線血小板計數隊列中的患者口服本品 60 mg/次或安慰劑，每日 1 次，連續口服 5 天，高基線血小板計數隊列中的患者口服本品 40 mg/次或安慰劑，每日 1 次，連續口服 5 天；在末次治療后的 5 至 8 天內接受診斷性檢查或手術。所有受試者中 66％ 為男性，35％ 為女性；中位年齡 58 歲；61％ 為白人，34％ 為亞洲人，3％ 為黑人；低基線血小板計數隊列和高基線血小板計數隊列的患者特征相似。

　　在 ADAPT-1 研究中（n=231），149 名患者接受本品治療，82 名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計數隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計數分別為 31.1 x109/L 和 30.7 x109/L。高基線血小板計數隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計數分別為 44.3 x109/L 和 44.9 x109/L。

　　在 ADAPT-2 研究中（n=204），128 名患者接受本品治療，76 名患者接受安慰劑治療。低基線血小板計數隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑組的平均基線血小板計數分別為 32.7 x109/L 和 32.5 x109/L。高基線血小板計數隊列中，阿伐曲泊帕組和安慰劑治療患者的平均基線血小板計數分別為 44.3 x109/L 和 44.5 x109/L。

　　不同基線血小板計數隊列的患者均接受了包括低、中和高出血風險在內的不同類型的診斷性檢查或手術；所有患者中有 60.8％（248/430）、17.2％（70/430）和 22.1％（90/430）分別接受了低、中或高出血風險的診斷性檢查或手術。阿伐曲泊帕組和安慰劑治療組中接受低、中、高出血風險診斷性檢查或手術的患者比例相似。

　　主要療效終點是應答患者比例，定義為隨機分組后至診斷性檢查或手術后 7 天內不需接受血小板輸注且不因出血而接受任何急救治療的患者比例。次要療效終點包括診斷性檢查或手術當天血小板計數 > 50 x109/L 的患者比例以及血小板計數從基線到手術日的變化。

　　用于止血的急救治療包括：全血輸注、紅細胞（RBC）輸注、血小板輸注、新鮮冰凍血漿（FFP）或冷沉淀輸注、維生素 K、去氨加壓素、重組活化因子 VII、氨基己酸、氨甲環酸、止血手術或介入治療。在兩個基線血小板計數隊列中，阿伐曲泊帕組中的應答患者比例高于安慰劑組，且具有臨床意義和統計學顯著性差異。

　　此外，兩項研究均表明，在兩個隊列中，阿伐曲泊帕組在診斷性檢查或手術當天達到目標血小板計數（ ≥ 50x109/ L）的患者比例均高于安慰劑組：低基線血小板計數隊列在 ADAPT-1 研究中分別為 69％ 和 4％（P<0.0001）；在 ADAPT-2 中分別為 67％ 和 7％（P <0.0001）；高基線血小板計數隊列在 ADAPT-1 研究中分別為 88％ 和 21％（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 93％ 和 39％（P <0.0001）。 、

　　兩個隊列中阿伐曲泊帕組血小板計數從基線至診斷性檢查或手術當天的平均變化幅度均高于安慰劑組：低基線血小板計數隊列在 ADAPT-1 中變化幅度分別為 32 x109/L 和 0.8 x109/L（P<0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 31.3 x109/L 和 3.0 x109/L（P <0.0001）；高基線血小板計數隊列在 ADAPT-1 中變化幅度分別為 37.1 x109/L 和 1.0 x109/L（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分別為 44.9 x109/L 和 5.9 x109/L（P <0.0001）。 阿伐曲泊帕組從給藥后第 4 天開始，觀察到血小板計數增加，在第 10-13 天達到峰值，診斷性檢查或手術后第 7 天降低，然后在第 35 天恢復至接近基線值。

　　遺傳毒性

　　阿伐曲泊帕 Ames 試/驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠`體內骨髓微核試驗結果均為陰性。

　　生殖毒性

　　生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雄性和雌性大鼠體內的暴露量（以 AUC 計）分別為人推薦劑量（60 mg/天）下暴露量的 22 和 114 倍時，阿伐曲泊帕對生育力和早期胚胎發育未見影響。

　　致癌性

　　在兩年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經口給予阿伐曲泊帕 20、60、160 mg/kg 和 20、50、160 mg/kg。雌性大鼠在 160 mg/kg/天劑量下可見胃神經內分泌細胞（腸嗜鉻細胞樣細胞）胃腫瘤（類癌）發生率升高，該劑量下的暴露量（以 AUC 計）相當于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 117 倍。胃類癌可能與毒性試驗中所觀察到的長期高胃泌素血癥有關。通常認為嚙齒類動物中高胃泌素血癥相關的胃類癌在人類中低風險或與人類相關性低。

　　幼齡動物毒性

　　在幼齡大鼠 10 周重復給藥毒性試驗中，幼齡大鼠經口給予阿伐曲泊帕 20~300 mg/kg/天，未見藥物相關的死亡或異常臨床癥狀；100、300 mg/kg/天劑量下胃出現劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100 mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量（以 AUC 計）相當于人推-薦劑量 60 mg/天暴露量的 14 倍；雌性大鼠在 300 mg/kg/天劑量下可見腎臟局灶性礦化的背景性病變發生率增加，該劑量下雌性動物的暴露量（以 AUC 計）相當于人推薦劑量 60 mg/天暴露量的 50 倍。

　　代謝

　　阿伐曲泊帕主要通過細胞色素 P450（CYP）2C9 和 CYP3A4 代謝。

　　排泄

　　本品 88％ 經糞便排泄，其中原型排泄占比 34％。僅 6％ 經尿液排泄。

　　特殊人群

　　年齡（18-86 歲）、體重（39-175 kg）、性別、種族[白人、非洲裔美國人和東亞人（即日本人、中國人和韓國人）]、任何級別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh，CTP A、B 和 C 級，或終末期肝病模型（MELD）評分 4-23]和輕度至中度腎功能損害（CLcr ≥ 30 mL/min）對阿伐曲泊帕的藥代動力學均無有臨床意義的影響。 年齡（<18 歲）、重度腎功能損害（CLcr < 30 mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，對阿伐曲泊帕藥代動力學的影響尚不清楚。

　　25°C以下保存。

　　有效期：60個月

　　據海得康醫學顧問了解到，阿伐曲泊帕仿制藥已在孟加拉上市，由著名藥企孟加拉耀品國際成功仿制，并獲得孟加拉藥監部門批準上市。孟加拉的仿制在最近幾年真的是突飛猛進，已經趕超有著“世界藥房”稱號的印度。孟加拉版Avalet經過孟加拉藥品監督管理局審批合法生產，所以質量有保障。

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　　【友情提示：本文僅作為參考意見，具體處理辦法還是要醫生根據患者實際情況綜合評估后進行處理。用藥期間隨時與醫生保持聯系，隨時溝通用藥情況。】