1 適應(yīng)證和用途

　　ODOMZO（索尼吉步）(sonidegib)是適用為有局部晚期基底細(xì)胞癌(BCC)手術(shù)或放療后已復(fù)發(fā)，或不是對(duì)手術(shù)或放療被選者成年患者的治療。

　　2 劑量和給藥方法

　　2.1 推薦給藥

　　ODOMZO（索尼吉步）的推薦劑量是200 mg空腹胃口服每天1次，至少進(jìn)餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)，給予直至疾病進(jìn)展或不能接受的毒性[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　ODOMZO（索尼吉步）開始前證實(shí)生殖潛能女性的妊娠狀態(tài)。在所有患者ODOMZO（索尼吉步）開始前得到血清肌酸激酶(CK)水平和腎功能測(cè)試[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。

　　如缺失一劑ODOMZO（索尼吉步），用下一次時(shí)間表劑量恢復(fù)給藥。

　　2.2 劑量修飾

　　對(duì)以下中斷ODOMZO（索尼吉步）

　　● 嚴(yán)重或不能耐受肌肉骨骼不良反應(yīng)。

　　●血清CK升高正常上限(ULN) 2.5和10倍間的首次發(fā)生。

　　● 復(fù)發(fā)性血清CK升高ULN 2.5和5倍間。對(duì)臨床體征和癥狀的解決恢復(fù)ODOMZO（索尼吉步）在200 mg每天。

　　對(duì)以下永久終止ODOMZO（索尼吉步）

　　● 血清CK升高大于ULN 2.5倍于惡化的腎功能。

　　● 血清CK升高大于ULN 10倍。

　　● 復(fù)發(fā)性血清CK升高大于ULN 5倍。

　　● 復(fù)發(fā)性嚴(yán)重或不能耐受肌肉骨骼不良反應(yīng)。

　　3 劑型和規(guī)格

　　200 mg不透明粉紅色膠囊有黑墨汁的‘sonidegib（索尼吉步） 200MG’印在體部和‘NVR’印在帽上。

　　4 禁忌證

　　無

　　5 警告和注意事項(xiàng)

　　5.1 胚胎-胎兒毒性

　　當(dāng)ODOMZO（索尼吉步）給予妊娠婦女可能致胚胎-胎兒死亡或嚴(yán)重出生缺陷。在動(dòng)物生殖研究中，在母體暴露低于推薦人劑量200 mg時(shí)，sonidegib（索尼吉步）是胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)[見特殊人群中使用(8.1)]。

　　生殖潛能女性

　　ODOMZO（索尼吉步）開始治療前證實(shí)生殖潛能女性的妊娠狀態(tài)。忠告女性用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少20個(gè)月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.3)]。

　　男性

　　忠告有女性伴侶男性患者使用避孕套，即使經(jīng)過輸精管結(jié)扎術(shù)，用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少8個(gè)月避免在妊娠女性或生殖潛能女性中潛在的藥物暴露[見特殊人群中使用(8.3)]。

　　獻(xiàn)血

　　忠告患者當(dāng)服用ODOMZO（索尼吉步）和末次ODOMZO（索尼吉步）劑量后共至少20個(gè)月不要獻(xiàn)血或血液制品因?yàn)樗麄兊难�或血液制品可能被給予有生殖潛能女性。

　　5.2 肌肉骨骼不良反應(yīng)

　　用ODOMZO（索尼吉步）和其他藥物抑制刺猬信號(hào)通路肌肉骨骼不良反應(yīng)，可能發(fā)生伴血清肌酸激酶(CK)升高。

　　在12項(xiàng)臨床研究涉及571例各種晚期癌癥患者用ODOMZO（索尼吉步）在劑量范圍從100 mg至3000  mg治療的合并安全性分析中，在1例用ODOMZO（索尼吉步） 800 mg治療患者(0.2%)發(fā)生橫紋肌溶解癥(被定義為血清CK增加超出基線值10倍有一個(gè)同時(shí)血清肌酐基線以上值增加1.5-倍或更大)。

　　在研究1中，每天用ODOMZO（索尼吉步） 200 mg治療患者68%(54/79)發(fā)生肌肉骨骼不良反應(yīng)，有9%(7/79)報(bào)道為3級(jí)或4。肌肉骨骼不良反應(yīng)報(bào)道為一種不良事件的最頻表現(xiàn)為肌肉痙攣(54%)，肌肉骨骼痛(32%)，和肌肉痛(19%)。61%(48/79)患者發(fā)生血清CK實(shí)驗(yàn)室值增加，有8%(6/79)患者血清CK升高3或4級(jí)。血清CK升高前通常有肌肉骨骼痛和肌肉痛。在2級(jí)或更高CK升高患者中，中位發(fā)作時(shí)間是12.9周(范圍：2至39周)和中位解決(至≤1級(jí))時(shí)間為12天(95% CI：8至14天)。對(duì)肌肉骨骼不良反應(yīng)患者，8%患者ODOMZO（索尼吉步）被暫時(shí)中斷或8%患者永久終止。肌肉骨骼不良反應(yīng)需要醫(yī)學(xué)干預(yù)(補(bǔ)充鎂，肌肉松弛劑，和鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥)的發(fā)生率為29%，包括四例患者(5%)接受靜脈水化或住院。

　　ODOMZO（索尼吉步）開始前，治療期間定期地，和當(dāng)臨床上指示時(shí)(如，如報(bào)告肌肉癥狀)得到基線血清CK和肌酐水平。在有肌肉骨骼不良反應(yīng)與并發(fā)血清CK升高大于ULN 2.5倍患者至少每周得到血清肌酐和CK水平直至臨床體征和癥狀的解決。對(duì)肌肉骨骼不良反應(yīng)或血清CK升高依賴于癥狀嚴(yán)重程度，需要暫時(shí)劑量中斷或終止[見劑量和給藥方法(2.2)]。忠告開始用ODOMZO（索尼吉步）治療患者肌肉-相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。忠告患者及時(shí)報(bào)告任何治療期間發(fā)生新的或終止ODOMZO（索尼吉步）后持續(xù)不能解釋的肌痛，觸痛或軟弱。

　　6 不良反應(yīng)

　　在說明書其他節(jié)更詳細(xì)討論以下嚴(yán)重不良反應(yīng)：

　　● 肌肉骨骼不良反應(yīng)[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)].

　　6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

　　在研究1中，一項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲，多隊(duì)列試驗(yàn)評(píng)價(jià)ODOMZO（索尼吉步）的安全性，其中229例患者接受ODOMZO（索尼吉步）在或200 mg(n=79)或800 mg(n=150)每天。用ODOMZO（索尼吉步） 800 mg治療患者當(dāng)與200 mg比較時(shí)頻繁常見不良反應(yīng)包括肌肉痙攣，脫發(fā)，味覺障礙，疲乏，惡心，體重減輕，食欲減退，肌肉痛，疼痛，和嘔吐更多。

　　下面描述數(shù)據(jù)反映被納入在研究1中在79例患者有局部晚期BCC(laBCC; n=66)或轉(zhuǎn)移BCC(mBCC; n=13)對(duì)ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天暴露。患者被隨訪共至少18個(gè)月除非早期終止。用ODOMZO（索尼吉步）中位治療時(shí)間是11.0個(gè)月(范圍 1.3至33.5個(gè)月)。研究人群特征是：中位年齡67 歲(范圍25至92；59%是≥65歲)，61% 男性，和90%白種人。為BCC的治療患者大多數(shù)有以前手術(shù)(75%)，放療(24%)，全身化療(4%)，或局部或光動(dòng)力療法(18%)。沒有患者以前曾暴露于一種刺猬信號(hào)通路抑制劑。

　　對(duì)不良反應(yīng)在34%患者ODOMZO（索尼吉步）被永久地終止或?qū)?0%患者不良反應(yīng)或暫時(shí)中斷。報(bào)告不良反應(yīng)在至少兩例患者導(dǎo)致終止藥物為：肌肉痙攣和味覺障礙(各5%)，乏力，脂肪酶升高，和惡心(各4%)，疲乏，食欲減退，脫發(fā)，和體重減輕(各3%)。18%患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　最常見不良反應(yīng)發(fā)生在≥10%用ODOMZO（索尼吉步） 200 mg治療患者為肌肉痙攣，脫發(fā)，味覺障礙，疲乏，惡心，肌肉骨骼痛，腹瀉，體重減輕，食欲減退，肌肉痛，腹痛，頭痛，疼痛，嘔吐，和瘙癢(表1).

　　表2中描述關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室異常。

　　閉經(jīng)

　　在2/14例絕經(jīng)前婦女用ODOMZO（索尼吉步） 200 mg或800 mg每天1次治療發(fā)生閉經(jīng)持續(xù)共至少18個(gè)月。

　　7 藥物相互作用

　　7.1 其他藥物對(duì)sonidegib（索尼吉步）的影響

　　強(qiáng)和中度CYP3A抑制劑

　　避免ODOMZO（索尼吉步）與強(qiáng)CYP3A抑制劑的同時(shí)給藥，包括但不限于沙奎那韋[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]和奈法唑酮[nefazodone][見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　避免ODOMZO（索尼吉步）與中度CYP3A抑制劑的同時(shí)給藥，包括但不限于阿扎那韋[atanzavir]，地爾硫卓[diltiazem]，和氟康唑[fluconazole]。如一個(gè)中度CYP3A抑制劑必須使用，給予中度CYP3A抑制劑少于14天和嚴(yán)密監(jiān)視不良反應(yīng)特別是肌肉骨骼不良反應(yīng)[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　強(qiáng)和中度CYP3A誘導(dǎo)劑

　　避免ODOMZO（索尼吉步）與強(qiáng)和中度CYP3A誘導(dǎo)劑的同時(shí)給藥，包括但不限于卡馬西平[carbamazepine]，依非韋倫[efavirenz]，莫達(dá)非尼[modafinil]，苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英鈉[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平[rifampin]和圣約翰草[St. John’s Wort](Hypericum perforatum)[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　8 特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

　　根據(jù)其作用機(jī)制和來自動(dòng)物生殖研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予妊娠婦女ODOMZO（索尼吉步）可能致胎兒危害[見臨床藥理學(xué)(12.1)]。在妊娠婦女中沒有可得到的使用ODOMZO（索尼吉步）數(shù)據(jù)。在動(dòng)物生殖研究中，在兔中在器官形成期間口服給予sonidegib（索尼吉步）在劑量低于推薦人用劑量200 mg導(dǎo)致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性[見數(shù)據(jù)].。觀察到致畸胎性效應(yīng)包括嚴(yán)重中線缺陷，缺失手指，和其他不可逆畸形。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。報(bào)告妊娠至Novartis Pharmaceuticals Corporation電話1-888-669-6682。

　　不知道對(duì)適應(yīng)證人群主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)；但是，在美國(guó)在臨床公認(rèn)妊娠的背景主要出生缺陷是2-4%和流產(chǎn)是 is 15-20%。

　　數(shù)據(jù)

　　動(dòng)物數(shù)據(jù)

　　對(duì)妊娠兔每天口服給予sonidegib（索尼吉步）在 ≥ 5 mg/kg/day(根據(jù)AUC推薦人用劑量的約0.05倍)導(dǎo)致流產(chǎn)，胎兒完全吸收，或嚴(yán)重畸形。致畸胎性效應(yīng)包括脊椎，遠(yuǎn)端肢體和指畸形，嚴(yán)重顱面畸形，和其他嚴(yán)重中線缺陷。當(dāng)母體暴露至sonidegib（索尼吉步）低于檢測(cè)低限觀察到骨骼變異。

　　8.2 哺乳

　　關(guān)于在人乳汁中存在sonidegib（索尼吉步）的，藥物對(duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒的影響，或藥物對(duì)乳汁生成的影響沒有可得到數(shù)據(jù)。因?yàn)樵诓溉槲桂B(yǎng)嬰兒來自sonidegib（索尼吉步）嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能，忠告哺乳婦女用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量共20個(gè)月不要哺乳喂養(yǎng)。

　　8.3 生殖潛能的女性和男性

　　根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物數(shù)據(jù)，當(dāng)給予妊娠婦女ODOMZO（索尼吉步）可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)].

　　妊娠測(cè)試

　　ODOMZO（索尼吉步）開始治療前證實(shí)生殖潛能女性的妊娠狀態(tài)。

　　避孕

　　女性

　　忠告生殖潛能女性用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少20個(gè)月使用有效避孕。

　　男性

　　不知道sonidegib（索尼吉步）是否存在精液中。忠告男性患者使用避孕套，即使經(jīng)過輸精管結(jié)扎術(shù)，避免對(duì)妊娠伴侶潛在的藥物暴露和生殖潛能女性伴侶用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少8個(gè)月。忠告男性用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少8個(gè)月不要捐精液。

　　不孕不育

　　根據(jù)來自動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，用ODOMZ O雌性生育力可能被受損[見非臨床毒理學(xué)(13.1)]。

　　8.4 兒童使用

　　尚未在兒童患者中確定ODOMZO（索尼吉步）的安全性和有效性。

　　幼年動(dòng)物數(shù)據(jù)

　　在一項(xiàng)5-周幼年大鼠毒理學(xué)研究，在劑量≥10 mg/kg/day(根據(jù)AUC推薦人劑量約1.2倍)在骨，齒，生殖組織，和神經(jīng)中觀察到sonidegib（索尼吉步）的效應(yīng)。骨發(fā)現(xiàn)包括骨生長(zhǎng)板變薄/關(guān)閉，減低骨長(zhǎng)度和寬度，和骨質(zhì)增生。齒中發(fā)現(xiàn)包括齒缺失或折斷，和萎縮。生殖組織毒性證據(jù)為睪丸，卵巢，和子宮萎縮，前列腺和精囊的部分發(fā)育，和附睪的炎癥和無精子。還注意到神經(jīng)退行性變性。

　　8.5 老年人使用

　　在研究1中229例患者接受ODOMZO（索尼吉步）(79例患者接受200 mg每天和150患者接受 800 mg每天)中，54%是65歲和以上，而28%是75歲和以上。這些患者和較年輕患者間未觀察到有效性總體差別。在≥65患者與較年輕患者比較，嚴(yán)重不良事件，3級(jí)和4 級(jí)不良事件，和不良事件需要?jiǎng)┝恐袛嗷蚪K止較高的發(fā)生率；這個(gè)不歸咎于任何特異性不良事件增加。

　　8.6 肝受損

　　對(duì)有輕度肝受損患者(總膽紅素 ≤ 正常上限(ULN)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) >ULN或總膽紅素 > ULN 1.0至1.5倍)建議無劑量調(diào)整。未曾在有中度或嚴(yán)重肝受損患者中研究ODOMZO（索尼吉步） [見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　8.7 腎受損

　　對(duì)有腎受損患者沒有劑量調(diào)整的建議[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　10 藥物過量

　　沒有關(guān)于藥物過量處理的建議。

　　11 一般描述

　　ODOMZO（索尼吉步）(sonidegib（索尼吉步）)是一種Smoothened蛋白, Smo拮抗劑抑制刺猬(Hh)信號(hào)通路。

　　對(duì)磷酸sonidegib（索尼吉步）的分子式是C26H26 F3N3O3• 2H3PO4。分子量為681.49道爾頓。化學(xué)名為 N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4’-(trifluoromethoxy)[1,1’-biphenyl]-3¬carboxamide diphosphate. 分子結(jié)構(gòu)如下：

　　磷酸sonidegib（索尼吉步）是白色至淡白色粉。sonidegib（索尼吉步）游離堿實(shí)際上不溶性。

　　為口服使用每粒ODOMZO（索尼吉步）膠囊含200 mg的sonidegib（索尼吉步）作為游離堿和以下無活性成分：膠體二氧化硅，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，一水乳糖，硬脂酸鎂，泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉。不透明粉紅色硬明膠膠囊殼含明膠，氧化鐵紅，和二氧化鈦。黑色打印墨汁含氫氧化銨，黑色氧化鐵，丙二醇，和蟲膠。

　　12 臨床藥理學(xué)

　　12.1 作用機(jī)制

　　sonidegib（索尼吉步）是一種刺猬信號(hào)通路的抑制劑。sonidegib（索尼吉步）結(jié)合和抑制Smoothened，一種穿膜蛋白涉及刺猬信號(hào)傳導(dǎo)。

　　12.2 藥效動(dòng)力學(xué)

　　心臟電生理學(xué)

　　在一個(gè)劑量800 mg每天1次，sonidegib（索尼吉步）不延長(zhǎng)QTc間期。.

　　12.3 藥代動(dòng)力學(xué)

　　吸收

　　低于10% ODOMZO（索尼吉步）的一個(gè)口服劑量被吸收。在有癌癥患者中空腹條件下單次給予ODOMZO（索尼吉步）劑量(100 mg至3000 mg)后，至峰濃度中位時(shí)間(Tmax)是2至4小時(shí)。跨越劑量范圍00 mg至400 mg sonidegib（索尼吉步）表現(xiàn)出劑量-正比例曲線下面積(AUC)增加和最高濃度(Cmax)增加，但在劑量大于400 mg低于劑量-正比例增加。開始ODOMZO（索尼吉步）后約 4個(gè)月達(dá)到穩(wěn)態(tài)和在穩(wěn)態(tài)時(shí)估算的積蓄是19-倍。劑量200 mg每天1次后，估算的均數(shù)穩(wěn)態(tài)Cmax是1030 ng/mL，AUC0-24h 是22 μg*h/mL和最低濃度(Cmin)是890 ng/mL.

　　一個(gè)高-脂肪餐(約1000卡路里有50%卡路里來自脂肪)增加對(duì)sonidegib（索尼吉步）暴露(幾何均數(shù)AUCinf和Cmax) 7.4-至7.8-倍[見劑量和給藥方法(2.1)]。

　　分布

　　估算的表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)是9,166 L。在體外sonidegib（索尼吉步）是高度結(jié)合至人血漿蛋白 (>97%)和結(jié)合是與濃度無關(guān)。在體外研究提示sonidegib（索尼吉步）不是ABCB1(P-糖蛋白)，ABCC2(MRP2，cMOAT)或ABCG2(BCRP)的底物。

　　消除

　　從群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)模型分析估算sonidegib（索尼吉步）的消除半衰期(t1/2)是約 28 天。

　　代謝

　　sonidegib（索尼吉步）是主要地被CYP3A代謝。主要循環(huán)化合物是未變化的sonidegib（索尼吉步）(36%循環(huán)放射性)。

　　排泄

　　sonidegib（索尼吉步）及其代謝物是主要通過肝臟途徑消除。吸收劑量中，約70%在糞中消除和30%在尿中消除。在尿中未檢測(cè)到未變化sonidegib（索尼吉步）。

　　特殊人群

　　肝受損

　　根據(jù)群體PK分析，輕度肝受損(總膽紅素 ≤ 正常上限(ULN)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) >ULN或總膽紅素 >1.0至1.5倍ULN，n=35)對(duì)sonidegib（索尼吉步）穩(wěn)態(tài)暴露無影響當(dāng)與有正常肝功能患者比較(總膽紅素 ≤ULN和AST ≤ULN，n=315)[見特殊人群中使用(8.6)]。

　　腎受損

　　根據(jù)群體PK分析，輕度(CLcr 60至89 mL/min，n=129)和中度(CLcr 30至59 mL/min，n=60)腎受損當(dāng)與有正常腎功能患者比較 (CLcr ≥90 mL/min，n=161)對(duì)sonidegib（索尼吉步）穩(wěn)態(tài)暴露無影響[見特殊人群中使用(8.7)]。

　　年齡，性別，體重和種族

　　根據(jù)群體PK分析，年齡，體重。或性別對(duì)sonidegib（索尼吉步） 暴露.無臨床意義影響。

　　一項(xiàng)交叉研究比較提示在日本健康受試者與西方健康受試者(白種人和黑種人)中比較單次200 mg劑量ODOMZO（索尼吉步）后sonidegib（索尼吉步）的幾何均數(shù)AUCinf是較高1.7-倍。

　　藥物相互作用研究

　　CYP3A抑制劑對(duì)sonidegib（索尼吉步）的影響

　　強(qiáng)CYP3A抑制劑：健康受試者單獨(dú)接受一個(gè)單次800 mg劑量ODOMZO（索尼吉步）(n=16)或開始口服酮康唑后5天(200 mg每天2次共14天)(n=15)。當(dāng)ODOMZO（索尼吉步）與酮康唑服用與單獨(dú)ODOMZO（索尼吉步）比較，幾何均數(shù)sonidegib（索尼吉步） AUC0-10d增加2.2-倍和Cmax增加1.5-倍[見藥物相互作用(7.1)]。根據(jù)生理學(xué)基礎(chǔ)藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模擬，在癌癥患者服用ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天1次當(dāng)與一個(gè)強(qiáng)CYP3A抑制劑共同給予共14天時(shí)，幾何均數(shù)sonidegib（索尼吉步）穩(wěn)態(tài)AUC0-24h將相似地增加。

　　中度CYP3A抑制劑：根據(jù)PBPK模擬，當(dāng)ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天1次是與一個(gè)中度CYP3A抑制劑(紅霉素[erythromycin])共同給藥共14 天幾何均數(shù)sonidegib（索尼吉步）穩(wěn)態(tài)AUC0-24h將增加1.8-倍和當(dāng)ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天1次是與一個(gè)中度CYP3A抑制劑(紅霉素)共同給藥共4個(gè)月將增加2.8-倍。

　　CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)sonidegib（索尼吉步）的影響

　　強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑：健康受試者單獨(dú)接受一個(gè)單次800 mg劑量ODOMZO（索尼吉步）(n=16)或開始口服利福平后5天(600 mg每天共14天)(n=16)。當(dāng)ODOMZO（索尼吉步）與利福平服用與單獨(dú)ODOMZO（索尼吉步）比較時(shí)幾何均數(shù)sonidegib（索尼吉步） AUC0-10d減低72%和Cmax減低54%[見藥物相互作用(7.1)]。

　　中度CYP3A誘導(dǎo)劑：根據(jù)PBPK模擬，在癌癥患者服用ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天1次當(dāng)與一個(gè)中度CYP3A誘導(dǎo)劑(依非韋倫)共同給藥共14天，幾何均數(shù)sonidegib（索尼吉步）穩(wěn)態(tài)AUC0-24h將減低56%和當(dāng)與一個(gè)中度CYP3A誘導(dǎo)劑(依非韋倫)共同給藥共4個(gè)月將減低69% [見藥物相互作用(7.1)]。

　　sonidegib（索尼吉步）對(duì)細(xì)胞色素 P450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響

　　體外研究提示sonidegib（索尼吉步）抑制CYP2B6和CYP2C9和它不誘導(dǎo)CYP1A2，CYP2B6或CYP3A表達(dá)或活性。

　　在體外研究提示sonidegib（索尼吉步）抑制ABCG2，但它不抑制ABCB1，ABCC2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1或OCT2。

　　酸減低藥物對(duì)sonidegib（索尼吉步）的影響

　　根據(jù)群體PK分析，一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑或一個(gè)組胺2-受體拮抗劑的同時(shí)給藥減低幾何均數(shù)sonidegib（索尼吉步）穩(wěn)態(tài)AUC0-24h 34%。

　　13 非臨床毒理學(xué)

　　13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

　　未曾用sonidegib（索尼吉步）進(jìn)行致癌性研究。

　　在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames)中sonidegib（索尼吉步）沒有致突變性和在體外人染色體畸變?cè)囼?yàn)或體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)沒有致染色體斷裂或細(xì)胞遺傳毒性。

　　當(dāng)給予雌性大鼠在≥20 mg/kg/day(根據(jù)體表面積(BSA)為推薦人用劑量約1.3倍sonidegib（索尼吉步）導(dǎo)致缺乏生育力。還注意到在2 mg/kg/day(根據(jù)BSA人推薦劑量的約0.12倍)妊娠雌性數(shù)減低，早期再吸收數(shù)增加和活胎兒數(shù)減低。此外，在一項(xiàng)大鼠6個(gè)月重復(fù)-劑量毒理學(xué)研究，在劑量10 mg/kg(根據(jù)AUC為人推薦劑量200 mg暴露的約≥2 倍)對(duì)雌性生殖器官影響包括子宮和卵巢的萎縮。當(dāng)雄性大鼠給予sonidegib（索尼吉步）在劑量至20 mg/kg/day，最高測(cè)試劑量注意到對(duì)生育力無不良影響。

　　13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)

　　大鼠給予口服sonidegib（索尼吉步）10 mg/kg/day(根據(jù)AUC為推薦人用劑量暴露的約≥2倍共13周或更長(zhǎng)時(shí)觀察到在肌酸激酶顯著增加一起全身震顫。

　　14 臨床研究

　　在有局部晚期基底細(xì)胞癌(laBCC)(n=194)或轉(zhuǎn)移基底細(xì)胞癌患者(mBCC)(n=36)(研究1)進(jìn)行一項(xiàng)單次，多中心，雙盲，多隊(duì)列臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)ODOMZO（索尼吉步）的安全性和有效性。患者被隨機(jī)化(2:1)接受或ODOMZO（索尼吉步） 800 mg或200 mg口服，每天1次，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。按照疾病階段(局部地晚期或轉(zhuǎn)移)，laBCC疾病組織學(xué)(侵襲性相比非侵襲性)，和地理區(qū)域geographic 隨機(jī)化分層。有l(wèi)aBCC患者被要求有病變禁忌或不適宜放療(如，Gorlin綜合癥或限制因?yàn)槟[瘤的局部)有放療復(fù)發(fā)，是不能切除或因手術(shù)切除會(huì)導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上畸形[substantial deformity]，或以前手術(shù)切除后復(fù)發(fā)。

　　試驗(yàn)的主要療效結(jié)局測(cè)量是由盲態(tài)中央審評(píng)按照修飾的實(shí)體瘤中反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)對(duì)患者有l(wèi)aBCC或RECIST版本1.1對(duì)患者有mBCC確定的客觀反應(yīng)率(ORR)。由盲態(tài)中央審評(píng)確定反應(yīng)的時(shí)間(DoR)，是一個(gè)關(guān)鍵次要結(jié)局測(cè)量。

　　對(duì)有l(wèi)aBCC患者，腫瘤反應(yīng)的評(píng)價(jià)是根據(jù)通過放射圖像學(xué)評(píng)估目標(biāo)病變得到整合的腫瘤測(cè)量(每RECIST  1.1)，臨床數(shù)碼照相，和組織學(xué)評(píng)估(通過打孔活檢)的一個(gè)組合評(píng)估. 必須使用已經(jīng)證明不存在腫瘤所有方式，以達(dá)到完全緩解(CR)的復(fù)合評(píng)估。用世界衛(wèi)生組織(WHO)采用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)臨床數(shù)碼照相的反應(yīng)[部分緩解(PR)：病變的垂直直徑的乘積的總和(SPD)減低≥50%，CR：所有病變的消失，疾病進(jìn)展(PD)：病變的SPD增加≥25%]。進(jìn)行目標(biāo)病變多重打孔活檢確證一個(gè)CR或當(dāng)一個(gè)反應(yīng)評(píng)估是因?yàn)榇嬖诓∽儩�瘍，囊，和或瘢�?纖維化混雜。

　　總共66患者隨機(jī)化至ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天有l(wèi)aBCC。這些患者的三例有Gorlin綜合證的診斷。66例有l(wèi)aBCC 患者的人口統(tǒng)計(jì)特征為：中位年齡67歲(范圍：25至92歲; 58%是≥65歲); 58%男性，89%白種人，和ECOG性能狀態(tài)0(67%)。76%患者有對(duì)BCC治療的以前治療；這包括手術(shù)(73%)，放療(18%)，和局部/光動(dòng)力學(xué)治療(21%)。這些患者約半數(shù)(56%)有侵襲性組織學(xué)。

　　有l(wèi)aBCC患者被隨機(jī)化接受ODOMZO（索尼吉步） 200 mg每天被隨訪共至少12個(gè)月除非較早終止。總反應(yīng)率ORR為58%(95%可信區(qū)間：45，70)，為3例(5%)完全緩解和35例(53%)部分緩解組成。一個(gè)沒有對(duì)腫瘤上的殘余病變的活檢證據(jù)，產(chǎn)生一個(gè)CR率20%。有一個(gè)客觀反應(yīng)38例患者中，7(18%)患者經(jīng)歷隨后疾病進(jìn)展與這些7例患者的4例有維持一個(gè)6個(gè)月或更長(zhǎng)的反應(yīng)。其余31例患者(82%)有正在進(jìn)行反應(yīng)范圍從至1.9+至18.6+個(gè)月和未曾達(dá)到中位反應(yīng)的時(shí)間。

　　總共128患者隨機(jī)化至ODOMZO（索尼吉步） 800 mg每天有l(wèi)aBCC。這些患者12例有一個(gè)Gorlin綜合癥診斷。無更佳抗腫瘤活性的證據(jù)(ORR)中有l(wèi)aBCC隨機(jī)化接受ODOMZO（索尼吉步） 800 mg每天患者和隨訪至少12個(gè)月除非較早終止。

　　16 如何供應(yīng)/貯存和處置

　　每個(gè)ODOMZO（索尼吉步）膠囊有一個(gè)不透明粉紅色有黑墨汁‘sonidegib（索尼吉步） 200MG’印在膠囊體和‘NVR’印在帽。ODOMZO（索尼吉步）膠囊被供應(yīng)如下：

　　30粒膠囊瓶NDC 0078-0645-15

　　30粒膠囊單位劑量泡罩包裝NDC 0078-0645-30

　　貯存在25°C(77°F)；外出允許至15°C至30°C(59°F至86°F)[見USP控制室溫]。

　　17 患者咨詢資料

　　忠告患者閱讀FDA-批準(zhǔn)的患者說明書(用藥指南)。

　　胚胎-胎兒毒性[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)和特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　● 忠告女性患者對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。

　　● 忠告生殖潛能女性用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少20個(gè)月使用有效避孕。

　　● 忠告男性，即使以前輸精管結(jié)扎，用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后共至少8個(gè)月使用避孕套，妊娠伴侶和生殖潛能女性伴侶二者避免潛在藥物暴露。

　　● 忠告女性患者和男性患者的女性伴侶有已知或懷疑妊娠聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者。

　　● 忠告女性妊娠期間，或直接地或通過精液，可能曾暴露于ODOMZO（索尼吉步）聯(lián)系Novartis Pharmaceuticals Corporation電話1-888-669-6682。

　　獻(xiàn)血

　　忠告患者當(dāng)服用ODOMZO（索尼吉步）和停止治療后共20個(gè)月不獻(xiàn)血或血液制品。

　　肌肉骨骼不良反應(yīng)

　　忠告患者對(duì)新或肌肉毒性體征和癥狀惡化，暗色尿，尿輸出減低，或不能尿立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。

　　給藥指導(dǎo)

　　忠告患者空腹服用ODOMZO（索尼吉步），至少進(jìn)餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)[見劑量和給藥方法(2.1)]。

　　哺乳

　　忠告婦女用ODOMZO（索尼吉步）治療期間和末次劑量后至共20個(gè)月不要哺乳喂養(yǎng)[見特殊人群中使用(8.2)]。