Defitelio 去纖維鈉 defibrotide 去纖苷說明書
商品名：defitelio
藥品名：去纖維鈉
規(guī) 格：200mg
適應(yīng)癥：肝靜脈閉塞
藥品介紹
去纖維鈉
【通用名稱】去纖維鈉
【英文名稱】Defitelio(去纖維鈉[defibrotide])
【中文名稱】去纖維鈉，去纖苷
【生產(chǎn)廠家】Jazz Pharmaceuticals plc
【規(guī) 格】 注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)在一個單次-患者-使用小瓶。
適應(yīng)證和用途
DEFITELIO是適用為有肝小靜脈閉塞病(VOD)，也稱為肝竇阻塞綜合征(SOS)，造血干細胞移植(HSCT)后有腎或肺功能失調(diào)成年和兒童患者的治療。
劑量和給藥方法
給予DEFITELIO 6.25 mg/kg每6小時給予作為2-小時靜脈輸注。
治療共最小21天。如21天后VOD的體征和癥狀沒有解決。繼續(xù)治療直至解決。
劑型和規(guī)格
注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)在一個單次-患者-使用小瓶。
禁忌證
⑴同時給藥與全身抗凝劑或纖維蛋白溶解療法。
⑵對DEFITELIO或?qū)θ魏钨x形劑已知超敏性。
警告和注意事項
⑴出血：監(jiān)視患者對出血。如發(fā)生顯著出血不給或終止DEFITELIO。
⑵超敏性反應(yīng)：如發(fā)生嚴(yán)重或危及生命過敏反應(yīng)，終止DEFITELIO，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護治療，和監(jiān)視直至體征和癥狀解決。
不良反應(yīng)
用DEFITELIO治療最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率 ≥10%和獨立的因果關(guān)系)為低血壓，腹瀉，嘔吐，惡心和鼻出血。
藥物相互作用
DEFITELIO可能增強抗血栓形成/纖溶蛋白溶解藥物的活性。
1 適應(yīng)證和用途
DEFITELIO是適用為有肝小靜脈閉塞病(VOD)，也被稱為肝竇阻塞綜合征(SOS)，造血干細胞移植(HSCT)后有腎或肺功能失調(diào)成年和兒童患者的治療。
2 劑量和給藥方法
2.1 推薦劑量
DEFITELIO對成年和兒童患者的推薦劑量為6.25 mg/kg每6小時給予作為一個2-小時靜脈輸注。該劑量應(yīng)根據(jù)患者的基線體重，被定義為對HSCT制備方案前為患者的體重。
給予DEFITELIO共最小21天。如21天后肝VOD的體征和癥狀沒有解決，繼續(xù)DEFITELIO直至VOD的解決或直至最大60天。
2.2 給藥指導(dǎo)
●輸注前DEFITELIO必須被稀釋[見劑量和給藥方法(2.4)]。
●DEFITELIO的給藥前，確證患者沒有經(jīng)受臨床上意義的出血和是對不超過一種血管加壓素血流動力學(xué)上穩(wěn)定[見警告和注意事項。
●通過歷時一個2-小時期間恒定靜脈輸注給予DEFITELIO。
● 利用裝備有一個0.2 微米在線過濾器一個輸注組件給予稀釋好的DEFITELIO溶液。給藥前和后立即用5%葡萄糖注射液，USP或0.9% 氯化鈉注射液，USP 沖洗靜脈給藥線(周邊或中央)。
● DEFITELIO不要和其他靜脈藥物同時地在相同靜脈線內(nèi)共同給藥。
2.4 制備指導(dǎo)
用5%葡萄糖注射液，USP或0.9%氯化鈉注射液，USP稀釋DEFITELIO至一個濃度4 mg/mL 至20 mg/mL。歷時2小時給予稀釋的溶液。
小瓶不含抗微生物防腐劑和被意向僅為單個-患者-使用。應(yīng)遺棄被部分使用的小瓶。如在室溫貯存時在四小時內(nèi)使用稀釋好的DEFITELIO溶液或在冰箱貯存時24小時內(nèi)。如冰箱貯存，可一次制備直至四劑DEFITELIO。
制備指導(dǎo)：
●根據(jù)患者的個體基線體重(對HSCT準(zhǔn)備方案前體重)確定劑量(mg)和DEFITELIO小瓶數(shù)。
●計算所需的DEFITELIO容積，對每個劑量從小瓶抽吸這個量和加入至含0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液輸注袋制成一個最終濃度4 mg/mL至20 mg/mL。
●輕輕混合為輸注溶液。
●非腸道藥物產(chǎn)品在給藥前，任何時候溶液和容器允許應(yīng)視力觀察顆粒物質(zhì)和變色。僅應(yīng)使用清澈溶液無可見顆粒。取決于稀釋液的類型和量，稀釋好溶液的顏色可能變化從無色至淡黃色。
3 劑型和規(guī)格
注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)的去纖維鈉為清澈，淺黃色至棕色溶液在一個單次-患者-使用玻璃小瓶。
4 禁忌證
在以下條件中禁忌DEFITELIO的使用：
●同時給藥與全身抗凝劑或纖維蛋白溶解療法[見警告和注意事項
●對DEFITELIO或?qū)θ魏钨x形劑已知超敏性[見警告和注意事項
5 警告和注意事項
5.1 出血
在體外DEFITELIO增加纖溶酶的活性，和痰可能增加有VOD患者中造血干細胞移植(HSCT)后出血的風(fēng)險。在有活動性出血患者不要開始DEFITELIO。對患者監(jiān)視出血的體征。如患者用DEFITELIO發(fā)生出血，終止DEFITELIO，治療患病原因，和提供支持性醫(yī)護直至出血已停止[見劑量和給藥方法(2.3)]。
DEFITELIO和一種全身性抗凝劑或纖維蛋白溶解療法(不包括使用為常規(guī)維持或中央靜脈線重新打開)的同時使用可能增加出血的風(fēng)險。DEFITELIO治療前終止抗凝劑和纖維蛋白溶解藥，和考慮延遲DEFITELIO給藥的開始直到抗凝劑的效果有所減輕[見禁忌證。
5.2 超敏性反應(yīng)
在低于2%的用DEFITELIO治療患者曽發(fā)生超敏性反應(yīng)。這些反應(yīng)包括皮疹，蕁麻疹和血管水腫。被報道在一例以前曽接受DEFITELIO患者一例過敏性反應(yīng)。為超敏性反應(yīng)監(jiān)視患者。尤其是如有以前暴露病史。如發(fā)生嚴(yán)重超敏性反應(yīng)，終止DEFITELIO，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護治療，和監(jiān)視直至癥狀解決[見劑量和給藥方法(2.3)]。
6 不良反應(yīng)
在說明書其他節(jié)更詳細討論以下不良反應(yīng)：
●出血[見警告和注意事項
●超敏性反應(yīng)[見警告和注意事項
6.1 臨床試驗經(jīng)驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。
在176例HSCT后有肝VOD與肺和/或腎功能失調(diào)的成年和兒童患者中用DEFITELIO 6.25 mg/kg每6小時治療后確定DEFITELIO的安全性[見臨床研究(14)]。如在研究納入時有顯著急性出血，活動性B-D級別移植物對宿主病，或?qū)Χ喾N血管加壓劑招募以提供血壓支持的患者被排除這些試驗外。為在臨床試驗中記錄不良事件的目的，事件如它們與肝VOD相關(guān)時將不需要報告，或如它們是造血干細胞移植(HSCT)后預(yù)期將發(fā)生，除非它們是嚴(yán)重或4-5級。安全性人群的中位年齡為25歲(范圍，1個月至72歲)，和63%是 ≥17歲。總共60%患者為男性，78%為白種人，89%曽進行異體HSCT，和43%對基本診斷是急性白血病。在研究納入時，13%為依賴透析和18%為依賴通氣。DEFITELIO被給予共中位21天(范圍：1至83 天)。對102例患者可得到關(guān)于不良反應(yīng)導(dǎo)致永久終止DEFITELIO信息，和這些患者的35例(34 %) 有一個永久終止不良反應(yīng)。不良反應(yīng)導(dǎo)致永久終止包括在5例(5%)患者肺泡出血；肺出血，低血壓，導(dǎo)管部位出血，和多-器官衰竭，各3例(3%)患者；和腦 出血和膿血癥，各2例(2%)患者。對所有176例患者得到關(guān)于任何級別不良反應(yīng)信息。最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10%和獨立的因果關(guān)系)為低血壓，腹瀉，嘔吐，惡心，和鼻出血。最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%和獨立的因果關(guān)系)為低血壓(11%)和肺泡出血(7%)。對104例(59%)患者被報道任何類型出血事件和任何級別，和在35例(20%)事件為4-5級。
7 藥物相互作用
抗血栓藥物
DEFITELIO可能增強 抗血栓/纖維蛋白溶解藥例如肝素或阿替普酶藥效動力學(xué)活性。禁忌DEFITELIO與抗血栓或纖維蛋白溶解藥的同時使用因為出血風(fēng)險增加[見禁忌證(4)]。
8.5 老年人使用
DEFITELIO的臨床研究沒有包括足夠數(shù)量年齡65和以上受試者以確定他們反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。其他報道的臨床經(jīng)驗沒有確定老年人和較年輕患者間反應(yīng)中差別。
10 藥物過量
沒有已知的用DEFITELIO過量的病例。對DEFITELIO沒有已知的抗毒物，和DEFITELIO是不可透析的。如發(fā)生藥物過量，開始一般支持性措施。
12 臨床藥理學(xué)
12.1 作用機制
去纖維鈉的作用機制尚未完全闡明。在體外，去纖維鈉增強纖溶酶 水解纖維蛋白凝塊的酶活性。研究評價去纖維鈉對內(nèi)皮細胞(ECs)藥理學(xué)效應(yīng)是主要地在人微血管內(nèi)皮細胞系中進行。在體外，去纖維鈉增加組織纖溶酶原激活劑(t-PA)和血栓調(diào)節(jié)蛋白表達，和減低von Willebrand因子(vWF)和纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)表達，因此減低EC活化和增加EC-介導(dǎo)的纖維蛋白溶解。去纖維鈉保護ECs免受化療，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，血清饑餓，和灌注所致?lián)p傷。
12.2 藥效動力學(xué)
心臟電生理學(xué)
在一個劑量最大推薦劑量的2.4倍，DEFITELIO不延長QTc間期至任何臨床上相關(guān)程度。
PAI-1抑制作用
在研究2中在一項開拓性基礎(chǔ)上評估PAI-1的血漿濃度作為療效的潛在藥效動力學(xué)標(biāo)志物。PAI-1是t-PA一種抑制劑和因此纖維蛋白溶解的。在有完全緩解(CR)患者和在第+100天活著患者中均數(shù)PAI-1水平在第7和14天時較低于基線，但這個趨勢沒有達到統(tǒng)計顯著性。按治療或結(jié)局均數(shù)PAI-1水平中無統(tǒng)計意義的差別。
12.3 藥代動力學(xué)
吸收靜脈給藥后，約在每次輸注結(jié)束時發(fā)生去纖維鈉血漿峰濃度。
分布去纖維鈉是高度結(jié)合至人血漿蛋白(均數(shù)93%)和有一個分布容積8.1至9.1 L。
消除通過尿排泄接著代謝可能是消除的主要途徑。估算的總清除率為3.4至6.1 L/h，去纖維鈉的消除半衰期為低于2小時。在VOD患者中初次和多次-劑量給予6.25 mg/kg每6小時共5天后觀察到相似的血漿濃度圖形。因此，多次劑量給藥后預(yù)期無積蓄。
代謝雖然去纖維鈉在體內(nèi)血漿中降解的精確途徑是很大是未知，曽被建議是核酸酶，核苷酸脢，核苷酶，脫氨基酶，和磷酸化酶代謝多聚核苷酸逐步地至寡核苷酸，核苷酸，核苷，和然后至游離的2′-脫氧核糖，嘌呤和嘧啶堿基。在體外通過與來自不同年齡供體人肝細胞培養(yǎng)研究去纖維鈉的生物轉(zhuǎn)化和顯示去纖維鈉 不被人肝細胞進行可感知的代謝。
排泄6.25 mg/kg至15 mg/kg劑量的DEFITELIO作為2-小時輸注給藥后，約5-15% of的總劑量被排泄在尿中為去纖維鈉，與多數(shù)在頭4小時期間被排泄。
年齡：兒童人群
在兒童患者收集的PK數(shù)據(jù)不充分不能下結(jié)論。
腎受損
在有依賴血液透析腎病終末期(ESRD)患者血液透析期間和在不透析天，和嚴(yán)重腎病或ESRD不需要透析患者中評價DEFITELIO的6.25 mg/kg作為2-小時靜脈輸注的安全性，耐受性，和藥代動力學(xué)。去纖維鈉不被血液透析去除，對去纖維鈉的血漿清除率無值得注意影響。末端半衰期為恒定地小于2小時，和重復(fù)給予后去纖維鈉無積蓄。在有嚴(yán)重腎受損或ESRD患者去纖維鈉暴露(AUC)為在匹配健康受試者觀察到較高50%至60%。單次-和多次-劑量給藥后去纖維鈉峰濃度(Cmax)為較高35%至37%。
藥物相互作用
在治療劑量可能沒有藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用。來自體外用人生物材料研究數(shù)據(jù)顯示去纖維鈉不誘導(dǎo)主要藥物代謝酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，UGT1A1)或抑制(CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，UGT1A1，UGT2B7)和不是主要藥物攝取轉(zhuǎn)運蛋白(OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3)或流出轉(zhuǎn)運蛋白(P-gp和BCRP)的一個底物或抑制劑。
有某些證據(jù)(動物研究，體外體內(nèi)人血漿，和健康志愿者)去纖維鈉可能增強肝素和阿替普酶[alteplase]藥效動力學(xué)活性[見藥物相互作用(7)]。
13 非臨床毒理學(xué)
13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育率受損
未曽用靜脈給予去纖維鈉進行致癌性研究。
去纖維鈉在體外在細菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗)不是致突變性。在一項體外染色體致畸試驗在中國倉鼠卵巢細胞或一項來自大鼠通過靜脈體內(nèi)輸注給予去纖維鈉進行骨髓中微核試驗去纖維鈉不是致染色體斷裂。
沒有用去纖維鈉通過靜脈途徑進行生育力研究。在重復(fù)劑量一般毒理學(xué)研究，當(dāng)靜脈給予大鼠和犬去纖維鈉共直至13周，對雄性或雌性生殖器官無影響。
13.2 動物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)
在大鼠和犬中13-周毒性研究中，靜脈給予去纖維鈉短暫地延長活化的部分凝血酶時間(APTT) 在大鼠1200和4800 mg/kg/day作為連續(xù)輸注給予和在犬中在300和1600 mg/kg/day在2-小時輸注給予每天4次，在大鼠在4800 mg/kg/day時凝血酶原時間(PT)也短暫地延長。在mg/m2的基礎(chǔ)上在比人臨床劑量25 mg/kg/day較高至少6倍時觀察到這些發(fā)現(xiàn)。根據(jù)觀察到的劑量-依賴反應(yīng)對APTT和PT的影響可能是由于對凝血反應(yīng)的直接影響。
14 臨床研究
在三項研究調(diào)查研究DEFITELIO的療效：兩項前瞻性臨床試驗(研究1和研究2)，和一項擴展的訪問研究(研究3)。
研究1納入102例成年和兒童患者在DEFITELIO治療組根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)有一個VOD診斷(膽紅素至少2 mg/dL和至少有以下發(fā)現(xiàn)之二：肝腫大，腹水，和HSCT后+21天體重增量大于5%)與一個HSCT后+28天多器官功能失調(diào)診斷(肺，腎，或二者)。劑量6.25 mg/kg治療組每6小時輸注DEFITELIO給予共最小21天和繼續(xù)直至患者出院。被納入DEFITELIO治療組患者不允許接受同時藥物例如肝素[heparin]，華法林[warfarin]，或阿替普酶因為出血風(fēng)險增加。
推荐
-
-
QQ空间
-
新浪微博
-
人人网
-
豆瓣
