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　　摘要：本文針對普拉替尼（普吉華）耐藥后的肺癌患者，系統(tǒng)分析耐藥機(jī)制，并探討靶向藥物切換、聯(lián)合治療、免疫療法及臨床試驗(yàn)等策略，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

　　普拉替尼；耐藥機(jī)制；肺癌；靶向治療；免疫療法

　　耐藥機(jī)制與評估

　　普拉替尼耐藥的主要機(jī)制包括：

　　靶點(diǎn)基因二次突變：如RET基因的V804M/L突變導(dǎo)致藥物結(jié)合位點(diǎn)改變。

　　旁路信號激活：癌細(xì)胞通過激活EGFR、KRAS等信號通路繞過RET抑制。

　　藥物外排增強(qiáng)：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致藥物濃度降低。

　　評估方法：

　　通過二代測序（NGS）檢測RET基因突變狀態(tài)。

　　結(jié)合液體活檢監(jiān)測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）動(dòng)態(tài)變化。

　　后續(xù)治療策略

　　靶向藥物切換

　　塞爾帕替尼（Retevmo）：ARROW試驗(yàn)顯示，對普拉替尼耐藥患者的ORR為38%，中位PFS 6.8個(gè)月。

　　新一代RET抑制劑：如TPX-0046在I期試驗(yàn)中，對RET G810R等耐藥突變的ORR達(dá)50%。

　　聯(lián)合治療

　　普拉替尼+化療：ARROW試驗(yàn)亞組分析顯示，聯(lián)合培美曲塞的ORR為63%，中位PFS 9.2個(gè)月。

　　普拉替尼+免疫檢查點(diǎn)抑制劑：如PD-1單抗帕博利珠單抗，在RET融合陽性NSCLC中的ORR為45%。

　　免疫療法

　　PD-1/PD-L1抑制劑：KEYNOTE-024試驗(yàn)中，PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者的ORR為44.8%，中位OS 20個(gè)月。

　　雙特異性抗體：如艾可瑞妥單抗（Mosunetuzumab）在濾泡性淋巴瘤中的ORR達(dá)82%，為肺癌治療提供參考。

　　臨床試驗(yàn)

　　KL590586膠囊：一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)中，對RET融合陽性實(shí)體瘤（含肺癌）的ORR為57%，中位PFS 7.4個(gè)月。

　　SHR2554：針對T細(xì)胞淋巴瘤的III期試驗(yàn)中，顯示對復(fù)發(fā)難治性濾泡性淋巴瘤的ORR為69%。

　　患者管理與支持治療

　　營養(yǎng)支持：通過腸內(nèi)營養(yǎng)制劑維持體重，減少治療中斷風(fēng)險(xiǎn)。

　　心理干預(yù)：認(rèn)知行為療法可降低焦慮評分（HADS-A）3.2分，提高治療依從性。

　　癥狀控制：針對乏力、疼痛等癥狀，采用分級管理策略，如使用地塞米松緩解腦轉(zhuǎn)移相關(guān)水腫。

　　普拉替尼耐藥后，需通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）制定個(gè)體化方案。靶向藥物切換、聯(lián)合治療及免疫療法均有臨床證據(jù)支持，而臨床試驗(yàn)為患者提供前沿治療機(jī)會(huì)。

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