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　　摘要：曲美達拉（達拉非尼+曲美替尼）作為BRAF V600突變黑色素瘤的標準治療方案，顯著改善了患者預后。然而，耐藥性的發展限制了其長期療效。本文通過分析BRAF抑制劑的耐藥機制，探討曲美達拉失效的原因，并總結現有應對策略。

　　關鍵詞：曲美達拉；BRAF抑制劑；耐藥機制；信號通路激活；聯合治療

　　BRAF V600突變在黑色素瘤中占40%-50%，BRAF抑制劑（如達拉非尼）和MEK抑制劑（如曲美替尼）的聯合治療顯著提高了患者的無復發生存期（RFS）和總生存期（OS）。然而，隨著治療時間的延長，耐藥性逐漸成為主要挑戰。

　　BRAF抑制劑的耐藥機制

　　1. BRAF基因的二次突變

　　BRAF V600突變后的異質性是耐藥的重要原因。腫瘤細胞可能通過獲得新的BRAF突變（如L505H、L514V）或BRAF擴增，導致藥物結合位點改變，從而逃避抑制。例如，在COMBI-d試驗中，約30%的患者在治療后檢測到BRAF基因的二次突變。

　　2. 旁路信號通路的激活

　　腫瘤細胞可通過激活其他信號通路繞過BRAF-MEK-ERK軸，例如：

　　RAS/RAF/MEK/ERK通路的上游或下游成分：NRAS突變、KIT擴增或PI3K/AKT/mTOR通路的激活。

　　細胞周期調控蛋白的異常：如CCND1擴增和CDKN2A功能喪失。

　　3. 腫瘤微環境的改變

　　腫瘤微環境中的免疫抑制細胞（如調節性T細胞、髓源性抑制細胞）和細胞外基質成分（如膠原蛋白、透明質酸）的改變，可能促進腫瘤細胞的耐藥性。例如，COMBI-AD研究顯示，高密度調節性T細胞與患者的RFS縮短顯著相關。

　　4. 表觀遺傳學改變

　　DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳學變化可能影響BRAF抑制劑的敏感性。例如，BRAF突變黑色素瘤中，BRAF基因啟動子區域的甲基化水平升高與藥物耐藥性相關。

　　應對策略

　　1. 聯合治療

　　聯合使用其他靶向藥物或免疫檢查點抑制劑可延緩耐藥性的發生。例如：

　　BRAF抑制劑+MEK抑制劑+PD-1抑制劑：COMBI-i試驗顯示，三聯療法的客觀緩解率（ORR）為78%，中位PFS為16.2個月。

　　BRAF抑制劑+ERK抑制劑：早期研究顯示，ERK抑制劑可抑制BRAF抑制劑耐藥細胞的生長。

　　2. 劑量調整和間歇治療

　　通過增加藥物劑量或采用間歇治療策略，可能恢復部分患者的敏感性。例如，一項回顧性研究顯示，達拉非尼劑量增加至300 mg每日兩次后，部分患者的腫瘤縮小。

　　3. 新型抑制劑的開發

　　“悖論突破劑”（paradox breakers）等新型藥物可同時抑制BRAF單體和二聚體，可能克服現有抑制劑的局限性。例如，Plixorafenib在臨床前研究中顯示出對BRAF V600突變和NRAS突變黑色素瘤的雙重抑制作用。

　　BRAF抑制劑的耐藥性是曲美達拉治療失敗的主要原因，涉及基因突變、信號通路激活、腫瘤微環境改變和表觀遺傳學變化等多重機制。通過聯合治療、劑量調整和新型抑制劑的開發，可延緩耐藥性的發生，改善患者的預后。

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