Avutometinib加Defactinib治療KRAS+復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌FDA給予優(yōu)先審查
FDA已接受并授予優(yōu)先審查新藥申請（NDA），尋求批準avutometinib（VS-6766）聯合defactinib（VS-6063）用于治療至少接受過1次全身治療且攜帶KRAS突變的復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌成人患者。
根據《處方藥使用者付費法》，NDA的目標行動日期為2025年6月30日。值得注意的是，FDA預計不會召開咨詢委員會會議來討論該申請。
2期RAMP 201試驗（NCT04625270）的初步分析結果支持了NDA。在這項研究中，RAF/MEK和FAK抑制劑組合產生了持久的反應，并且在復發(fā)性KRAS突變低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）患者中通常具有良好的耐受性。
此外，該文件還參考了1期FRAME試驗（NCT03875820）的數據，這是第一項針對復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌聯合療法進行的研究。FRAME的研究結果還支持該療法先前于2021年獲得FDA針對該患者群體的突破性治療指定。
此外，avutometinib單獨使用或與defactinib聯合使用于2024年被FDA授予孤兒藥稱號，用于治療低級別漿液性卵巢癌患者。
RAMP 201試驗概述和關鍵數據
RAMP 201是一項多中心、隨機、開放標簽試驗，研究了avutometinib單獨使用以及與defactinib聯合使用對至少18歲經組織學證實的低級別漿液性卵巢癌或腹膜癌患者的療效和安全性。患者在轉移性環(huán)境中接受1種或多種全身治療后需要經歷疾病進展或復發(fā)；根據RECIST 1.1標準，患有可測量的疾病；ECOG表現狀態(tài)為0或1；具有足夠的器官功能；并從與先前治療相關的毒性中恢復。
在該研究的A部分中，患者接受avutometinib作為單一療法或與defactinib聯合治療，以確定擴展的最佳劑量。在B和C部分中，以最佳劑量給予avutometinib加defactinib，確定為每周兩次3.2 mg avutometinib和每天兩次200 mg defactinib。值得注意的是，D部分入組的患者使用了較低劑量的方案。
該研究的主要終點是根據RECIST 1.1標準確認的總體緩解率（ORR）。關鍵的次要終點包括研究者評估的ORR、緩解持續(xù)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期。
在2024年國際婦科癌癥協會年會上提交的RAMP 201的更新數據顯示，在中位隨訪時間約為12個月時，avutometinib加defactinib的確診ORR為31%（95% CI，23%-41%），對總體人群中患有可測量疾病的可評估患者進行盲法獨立中央審查（n=109）。此外，中位DOR為3.1個月（此處原文中的95% CI，14.8-31.1顯然不合理，應為如其他數據般的范圍，但此處按原文保留，實際應修正），6個月DCR率為61%，中位PFS為12.9個月（95% CI，10.9-20.2）。
對于攜帶KRAS突變的患者（n=57），該組合的ORR為44%（95% CI，31%-58%）；對于KRAS野生型患者（n=52），該組合的ORR為17%（95% CI，8%-30%）。KRAS突變群體和KRAS野生型群體的中位DOR分別為31.1個月（此處95% CI，14.8-31.1同樣不合理，但按原文保留）和9.2個月（95% CI，5.5-不可評估）。KRAS突變患者群體的6個月DCR率為70%，KRAS野生型群體為50%。KRAS突變人群的中位PFS為22個月（95% CI，11.1-36.6），KRAS野生型人群的中位PFS為12.8個月（95% CI，7.4-18.4）。
更新的安全數據顯示，不良反應（AE）導致10%的患者停止治療。沒有報告新的安全信號。常見的治療相關AE包括惡心（任何級別，67.0%；≥3級，2.6%）、腹瀉（58.3%；7.8%）和血肌酸磷酸激酶水平升高（60.0%；24.3%）。
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