程序性死亡配體1抑制劑Durvalumab與聚合酶抑制劑奧拉帕利或血管內皮生長因子受體1-3抑制劑西地尼布聯合治療女性癌癥的安全性和臨床活性研究
研究數據顯示，多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑導致的DNA損傷以及血管內皮生長因子受體抑制劑引起的血管內皮生長因子信號傳導減少，均可能增強免疫檢查點阻斷的抗腫瘤效果。基于這一假設，我們開展了本研究，旨在探討程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑Durvalumab與奧拉帕利或西地尼布聯合治療復發性女性癌癥的耐受性和活性。
本I期研究采用平行3+3劑量遞增設計，對Durvalumab的兩種聯合用藥方案進行了測試。Durvalumab的給藥方案為每2周10mg/kg或每4周1500mg，分別與奧拉帕利片劑（每日兩次）或西地尼布（分兩次給藥）聯合使用。研究的主要終點是確定推薦的II期劑量（RP2D）。有效率和藥代動力學分析作為次要終點進行了評估。
從2015年6月至2016年5月，共有26名女性患者入組本研究。研究確定的RP2D為：每4周一次1500毫克Durvalumab，聯合每天兩次300毫克奧拉帕利，或每天兩次西地尼布20毫克（連續5天/停藥2天）。在Durvalumab聯合奧拉帕利的治療組中，未觀察到劑量限制性毒性。然而，在西地尼布的每日給藥方案（n=8）中，由于反復出現2級不良事件（AE）以及非劑量限制性毒性導致的3級和4級AE，因此改為了間歇給藥方案（n=6）進行進一步評估。
治療中出現的AE包括高血壓、腹瀉、肺栓塞、肺動脈高壓和淋巴細胞減少等。在Durvalumab聯合間歇性西地尼布的治療組中，3級和4級AE主要為高血壓和疲勞。值得注意的是，Durvalumab的暴露增加了西地尼布的曲線下面積和每日最大血漿濃度，但這種增加在間歇性給藥方案中并不明顯。
在接受Durvalumab聯合奧拉帕利治療的患者中，觀察到了2例部分緩解（持續時間分別≥15個月和≥11個月）和8例疾病穩定≥4個月（中位時間為8個月，范圍為4至14.5個月），疾病控制率達到了83%。而在接受Durvalumab聯合西地尼布治療的12名可評估患者中，有6例出現部分緩解（持續時間≥5至≥8個月）和3例疾病穩定≥4個月（4至≥8個月），緩解率為50%，疾病控制率為75%。值得注意的是，患者對治療的反應與PD-L1的表達水平無關。
研究結果顯示，Durvalumab聯合奧拉帕利以及Durvalumab聯合間歇性西地尼布的RP2D方案均表現出良好的耐受性，并且在女性癌癥患者中顯示出了一定的臨床活性。
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