菲卓替尼對既往魯索替尼治療后骨髓纖維化患者的療效與安全性評估
多數骨髓纖維化患者在接受魯索替尼ruxolitinib治療后出現不耐受、疾病復發或難治性情況，且停藥后生存率較低。本研究旨在對比菲卓替尼與最佳可用療法（BAT）在既往接受過魯索替尼ruxolitinib治療的骨髓纖維化患者中的安全性和有效性。
研究納入了年齡≥18歲、患有中度-2或高危骨髓纖維化且疾病復發、難治或對魯索替尼ruxolitinib不耐受的患者。根據東部腫瘤合作組表現狀態（0-2）、觸診脾臟大小、血小板計數及既往魯索替尼ruxolitinib治療情況進行分層，并通過交互式響應技術以2:1的比例隨機分配患者接受每日400mg菲卓替尼（口服4粒100mg膠囊，開放標簽）或BAT治療。所有患者均接受預防性止吐藥和硫胺素補充劑，并根據需要給予對癥止瀉藥。主要終點是意向治療人群中第6周期結束時脾臟體積縮�。⊿VR）至少達到35%（SVR35）的患者比例。
共有201名患者被隨機分配并接受治療（菲卓替尼組134名，BAT組67名[其中52名繼續接受魯索替尼ruxolitinib]）；BAT組中有46名患者后續交叉至菲卓替尼組。入組患者中，男性約占一半（菲卓替尼組75例[56%]，BAT組30例[45%]），且多數為白人（菲卓替尼組106例[79%]，BAT組58例[87%]）。截至數據截止日期（2022年12月27日），中位生存隨訪時間為64.5周（四分位距37.9-104.9周）。第6周期結束時，菲卓替尼組有48名患者（36%）達到SVR35，而BAT組僅有4名患者（6%）達到（差異30%；95%置信區間20-39；單側p值<0.0001）。在前六個周期中，菲卓替尼組有53名患者（40%）和BAT組有8名患者（12%）發生3級或以上治療相關不良事件，其中最常見的是貧血（菲卓替尼組12例[9%]，BAT組6例[9%]）和血小板減少癥（菲卓替尼組16例[12%]，BAT組2例[3%]）。菲卓替尼組中有一例患者因疑似與研究藥物相關的急性腎損傷死亡（BAT組無與治療相關的死亡）。與BAT組相比，菲卓替尼組胃腸道不良事件發生率更高，但多為1-2級，且主要發生在早期周期，其發生率較之前臨床試驗有所降低。根據中心實驗室評估，菲卓替尼組有28名患者（21%）和BAT組有3名患者（4%）硫胺素水平低于正常下限，但僅在菲卓替尼組引入預防性硫胺素補充劑后發生1例低硫胺素水平。
FREEDOM2研究結果支持菲卓替尼作為二線Janus激酶抑制劑，用于魯索替尼ruxolitinib治療失敗或不耐受的骨髓纖維化患者，可有效縮小脾臟體積，并展示了通過預防、監測和治療來管理胃腸道不良事件和低硫胺素濃度的有效策略。
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