Avelumab與卡博替尼聯(lián)合治療新診斷的轉移性透明細胞腎細胞癌患者的I期試驗
多項臨床試驗已顯示，相較于單藥酪氨酸激酶抑制劑，聯(lián)合免疫療法能改善總生存期，并已被視為轉移性透明細胞腎細胞癌（mccRCC）患者的標準一線治療。卡博替尼能調節(jié)免疫系統(tǒng)的關鍵部分，如減少調節(jié)性T細胞并增加T效應細胞群，且已獲批用于治療轉移性腎細胞癌。Avelumab是一種人IgG1單克隆抗體，能與程序性死亡配體1蛋白結合并抑制其與PD-1的相互作用。本I期試驗旨在評估avelumab與卡博替尼聯(lián)合治療轉移性透明細胞腎細胞癌的安全性和臨床活性。
本研究為一項I期、3+3劑量遞增臨床試驗，主要終點是確定推薦的II期劑量（RP2D）的安全性和識別。次要終點包括客觀緩解率（ORR）和影像學無進展生存期（rPFS）。研究設置了三個劑量組：卡博替尼20、40和60mg/天，每個組別與avelumab聯(lián)合使用（每2周靜脈注射10mg/kg）。另有3名患者被納入最終劑量隊列，以確認RP2D。avelumab不允許劑量調整，但允許劑量延遲。卡博替尼的劑量減少和暫停均被允許。采用實體瘤療效評估標準（RECIST）1.1版來確定ORR，并允許進行超出進展的治療。
研究共入組了12名新診斷的轉移性透明細胞腎細胞癌患者，其中20mg和40mg隊列各有3名患者，60mg隊列有6名患者。根據國際轉移性腎細胞癌數據庫聯(lián)盟（IMDC）的風險分類，這些患者包括4名有利風險、6名中等風險和2名低風險患者。在任何隊列中均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。然而，在DLT窗口期后，有6名患者出現(xiàn)了與研究治療相關的嚴重不良事件。11名患者報告了免疫相關不良事件（iRAE），其中最常見的是疲勞和腹瀉（各占4例，占33.3%），其次是斑丘疹和手足綜合征（各占3例，占25%）。在卡博替尼60mg隊列中，有5名患者在DLT期后需要減少劑量。一名患者因irAE（腎炎）而停用avelumab，但沒有患者因毒性而停用卡博替尼。ORR為50%，其中1例完全緩解（CR），5例部分緩解（PR）。92%的患者達到疾病控制率（CR+PR+疾病穩(wěn)定）。6個月和12個月時的放射學PFS生存率分別為67.7%和33.5%。
綜上所述，avelumab與卡博替尼的聯(lián)合治療在新診斷的轉移性透明細胞腎細胞癌患者中顯示出良好的安全性和初步的臨床活性。盡管三個隊列中均未達到DLT，但考慮到DLT期后卡博替尼60mg/天的2級毒性發(fā)生率較高，因此推薦該組合的RP2D劑量為卡博替尼40mg/天。”
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