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　　除了經典的耐藥機制外，受體酪氨酸蛋白激酶AXL是EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中對第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）奧希替尼耐藥的主要機制。開發一種有效的AXL抑制劑對于奧希替尼在臨床應用中非常重要。

　　在這項研究中，我們評估了第二代間變性淋巴瘤激酶 （ALK）-TKI brigatinib 作為一種新型 AXL 抑制劑在克服 AXL 激活誘導的對奧希替尼的獲得性耐藥性方面的療效。我們建立了AXL過表達NSCLC細胞系，并對包含510種抗腫瘤藥物的小分子化學文庫進行了高通量篩選。我們發現brigatinib有效抑制AXL表達，brigatinib（0.5μM）在體外AXL介導的奧希替尼耐藥NSCLC細胞系中顯著增強了osimertinib（1μM）的抗腫瘤功效。我們證明了brigatinib具有結合AXL激酶蛋白并進一步抑制其在NSCLC細胞系中的下游途徑的潛在能力。此外，我們發現布格替尼可能通過增加 AXL 的 K48 連接泛素化和促進 HCC827OR 細胞和 PC-9OR 細胞中的 AXL 降解來降低 AXL 表達。在AXL高表達奧希替尼耐藥的PC-9OR和HCC827OR細胞來源的異種移植小鼠模型中，給予奧希替尼（10 mg·kg-1·d-1）單獨服用3周無效果，給予布格替尼（25 mg·kg-1·d-1）單獨對腫瘤生長造成輕微抑制;而奧希替尼和布格替尼的聯合使用導致腫瘤明顯縮小。

　　由此，我們得出結論，brigatinib可能是一種很有前途的臨床策略，可以提高奧希替尼在AXL介導的奧希替尼耐藥NSCLC患者中的療效。

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