研究丨勞拉替尼單藥療法治療既往接受過其他酪氨酸激酶抑制劑治療的復發/難治性ALK+淋巴瘤的2期開放標簽研究的初步結果
侵襲性T細胞淋巴瘤和B細胞淋巴瘤都可能存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）易位：ALK+間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）一線治療效果良好，5年生存率為79％，但半數患者會出現復發。患者（pts）和搶救治療對臨床醫生來說仍然是一個挑戰；ALK+大B細胞淋巴瘤（LBCL）病例非常罕見，但預后不佳。此外，ALK融合還可引起其他血液腫瘤。
克唑替尼是一種ALK/MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可為高達70％的復發/難治性（R/R）ALK+ALCL提供長期緩解，并且可在ALK+LBCL中獲得類似但不太持久的緩解率。在這兩種情況下，對克唑替尼失去反應通常是致命事件。勞拉替尼是一種選擇性ALK和ROS1TKI，對所有報道的導致克唑替尼耐藥的ALK激酶結構域突變具有臨床前抑制作用。
從2019年至2022年，六名既往接受過至少一種ALK抑制劑治療的復發/難治性ALK+腫瘤患者被納入勞拉替尼單藥治療的2期開放標簽單中心研究（EudraCT2016-003970-41）：三名患者被診斷為ALK+LBCL（＃1、2、3）和2（＃5和＃6）患有ALK+ALCL。還包括一名患有ALK+組織細胞增多癥的患者（＃4）。中位年齡為22歲（范圍19-57），M/F比率為1，所有患者均處于IV期。先前治療線中位數為3（范圍2-5）；所有患者均先前接受了克唑替尼治療，兩名患者還接受了艾樂替尼和一名色瑞替尼作為TKI治療。勞拉替尼每日給藥劑量為100mg。在篩選和預定隨訪期間收集臨床、實驗室、放射學和分子數據。根據盧加諾分類，使用18F-FDGPET/CT（以及對比增強（ce）CT掃描）以及外周血和骨髓的ALKRT-PCR評估療效。副作用根據CTCAEv4.03進行分類。PFS和OS是從勞拉替尼開始復發和/或死亡期間確定的。主要終點是考慮18F-FDGPET/CT掃描和ALK-RT-PCR評估ORR。次要終點為：PFS、OS、毒性、QoL。
6/6例患者檢測到ALK重排融合模式：3例LBCL患者存在網格蛋白-ALK（CTCL::ALK）重排，2例ALCL患者存在ATIC::ALK融合；ALK+組織細胞增多癥患者存在EML4::ALK重排。中位隨訪時間為13.7個月（IQR22-55）。在第+1個月（M1）時，3/6名患者獲得完全緩解（CR），根據PET/CT掃描和ALKRT-PCR陰性，其定義為完全代謝和完全放射學緩解（CMR/CR）。其余3名患者有部分緩解（PR），總體緩解率（ORR）為100％（95％CI：0.6-1.0）。一名患者仍在接受治療，并在45個月時達到CR，每天接受勞拉替尼100mg，既沒有毒性，也不需要同種異體干細胞移植（ASCT）；2例CR患者1個月后接受ASCT，ASCT后恢復勞拉替尼治療，仍處于CR狀態。2名PR患者在+3個月內復發：一名患者接受了挽救治療但沒有獲益，另一名患者接受了ASCT，但3個月后病情進展。兩名患者均患有ALK+BCL，并伴有CTCL-ALK重排。PRATM1（ALK+組織細胞增多癥）中的1名患者在手術切除殘余肺腫塊后在M3獲得CR，并在第36個月時仍在接受勞拉替尼。未達到中位PFS和OS：6個月和12個月時的PFS分別為83％和62％分別;6個月和12個月時的OS分別為83％和55％。安全性：2/6患者出現1級血小板減少癥，而3/6患者出現I-II級高甘油三酯血癥/高膽固醇血癥和肌肉痙攣。
勞拉替尼對于一線TKI治療失敗的ALK+淋巴瘤患者來說是一種安全有效的挽救療法。M1時獲得CR似乎代表了一個關鍵的預后因素。勞拉替尼還提供了一種有前途的橋接方案來挽救ASCT，特別是對于ALK+BCL患者，具有高響應率且無額外毒性。
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