BLU-945在臨床前EGFR+肺癌模型中引發(fā)了強(qiáng)有力的臨床活性
BLU-945，一種研究性的精確治療，在三重突變的多個(gè)臨床前模型中引發(fā)了強(qiáng)烈的抗腫瘤活性EGFR。根據(jù)2020年ESMO虛擬大會(huì)上展示的結(jié)果，呈陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
此外，發(fā)現(xiàn)顯示BLU-945有效地和選擇性地抑制三重突變體EGFR，帶有最常見(jiàn)的標(biāo)準(zhǔn)靶抗性突變EGFR-靶向治療，包括第三代EGFR·TKI·奧希替尼(Tagrisso)。具體來(lái)說(shuō)，BLU-945抑制三突變體EGFR具有亞納摩爾級(jí)的效力，并且還顯示出超過(guò)野生型900倍的選擇性EGFR加上整體的染色體選擇性。
根據(jù)BLU-945的開(kāi)發(fā)者藍(lán)圖醫(yī)藥的說(shuō)法，存在對(duì)能夠解決這種腫瘤耐藥性的新療法的未滿足的需求。例如，C797S是奧希替尼最常見(jiàn)的靶向耐藥機(jī)制。
BLU-945是第四代EGFR TKI，能有效抑制三重突變EGFR其包含活化的L858R或外顯子19缺失突變，加上獲得性T790M和C797S突變，并對(duì)野生型具有選擇性EGFR還有激酶。發(fā)現(xiàn)BLU-945在3微米的濃度下抑制1%的激酶超過(guò)90%,并且選擇性分布使得組合能夠覆蓋廣泛的耐藥機(jī)制。
在虛擬海報(bào)展示中2020年ESMO虛擬國(guó)會(huì)研究人員指出，EGFR TKI的設(shè)計(jì)目標(biāo)是繼一線第一代EGFR TKI和二線奧西默提尼之后的三突變模型，而第二個(gè)第四代EGFR TKI的目標(biāo)是雙突變模型EGFR一線奧希替尼的患者。在外顯子10缺失/T790M/C797S突變和L858R/T790M/C797S突變驅(qū)動(dòng)的Ba/F3細(xì)胞系模型中，BLU-945也抑制EGFR途徑。
額外的數(shù)據(jù)表明，口服BLU-945具有抗腫瘤活性EGFR-正極/T790M和EGFR-陽(yáng)性/T790M/C797S-驅(qū)動(dòng)的癌癥。該藥物導(dǎo)致NCI-H1975非小細(xì)胞肺癌CDX (L858R/T790M)模型(類似于共價(jià)奧希替尼)和奧希替尼耐藥Ba/F3 CDX(外顯子19缺失/T790M/C797S)模型中的腫瘤顯著消退。
單一藥物BLU-945在多細(xì)胞系來(lái)源和患者來(lái)源的三突變體異種移植物(PDX)模型中也產(chǎn)生了強(qiáng)大的抗腫瘤活性EGFRNSCLC。此外，BLU-945聯(lián)合奧希替尼或吉非替尼(易瑞沙)治療與三突變體中的顯著腫瘤消退相關(guān)EGFR非小細(xì)胞肺癌PDX模型，其來(lái)源于在5次先前治療后患有進(jìn)行性疾病的患者。還發(fā)現(xiàn)該新型藥物在NCI-H1975 L858R/T790M-luc顱內(nèi)模型中具有高度活性，這表明當(dāng)口服給藥時(shí)其具有顱內(nèi)活性。
BLU-945還與吉非替尼和第三代EGFR·TKI·奧希替尼聯(lián)合使用。這些數(shù)據(jù)表明，與BLU-945單藥相比，這些組合在急性胰腺炎中均具有增強(qiáng)的抗腫瘤活性EGFR-陽(yáng)性/T790M/C797S驅(qū)動(dòng)的PDX模型，研究者注意到該模型提示了在臨床環(huán)境中單一療法和聯(lián)合療法的潛力。
基于這些發(fā)現(xiàn)，BLU-945將在藥物開(kāi)發(fā)方面取得進(jìn)展，并作為單一藥物進(jìn)行測(cè)試，以及與其他治療方法聯(lián)合用于治療對(duì)奧希替尼耐藥的患者EGFR-非小細(xì)胞肺癌陽(yáng)性。藍(lán)圖醫(yī)藥表示，它計(jì)劃在2021年上半年啟動(dòng)BLU-945的國(guó)際劑量遞增1期試驗(yàn)。
此外，該公司補(bǔ)充說(shuō)，它預(yù)計(jì)將提名一個(gè)針對(duì)雙突變體的大腦滲透開(kāi)發(fā)候選人EGFR攜帶激活L858R或外顯子19缺失突變，以及獲得性C797S突變，2020年第四季度。這種候選藥物有望作為單一療法或與BLU-945聯(lián)合使用。
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