【臨床招募】卡博替尼片治療肝癌
項目介紹
合適人群：初治肝癌患者
開展地區：杭州、長沙、臨沂、南昌、長春、哈爾濱、福州、廈門
目標人數：181人
預計結束時間：2021/11/1
關鍵入選標準
（患者須滿足以下所有標準方可入組）：
1. 經組織學或細胞學診斷的 HCC；或者根據美國肝病研究協會（AASLD）（Marrero
等人，2018）或歐洲肝臟研究協會（EASL 2018）的指導原則，經 CT 或 MRI 多相影像學檢查對于肝硬化患者進行臨床診斷的 HCC。
注：研究中心在開始實施本方法之前，必須得到申辦者同意依據影像學診斷 HCC 的 認定。此外，不符合 AASLD 或 EASL HCC 影像學診斷指導原則的受試者，或者無肝硬化的受試者必須有 HCC 的組織學或細胞學診斷。
2. 受試者患有不適合治愈性治療方法（例如，移植，手術，消融治療）或局部治療（TACE）的疾病。
3. 如果受試者具有活動性的 HBV 感染（由 HBsAg 陽性定義），則受試者按照當地標準治療接受抗病毒治療；受試者的 HBV DNA 必須<500 IU/mL。
4. 研究者按照 RECIST1.1 確定的可測量疾病。
5. 巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期 B 期或 C 期（附錄 J）。
6. Child-Pugh 評分 A（附錄 K）。
7. 根據第 5 版不良事件通用術語標準（CTCAE），從任何既往治療相關的毒性恢復至基線或≤1 級，除非研究者確定 AE 無臨床意義和/或接受支持性治療期間保持穩定。
8. 簽署同意書當天已年滿十八歲。
9. 東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態為 0 或 1。
10. 基于在隨機前 14 天內滿足以下所有實驗室標準，應具有充分的器官和骨髓功能：
a. 在篩選時實驗室樣本收集之前2周內，無粒細胞集落刺激因子支持條件下，絕對中性粒細胞計數（ANC）≥1500/μL（≥1.5 × 109/L）。
b. 白細胞計數（WBC）≥2000/μL（≥2.0× 109/L）。
c. 在篩選時實驗室樣本收集之前2周內，未輸血的條件下血小板≥60,000/μL（≥60 × 109/L）。
d. 在篩選時實驗室樣本收集之前2周內，未輸血的條件下血紅蛋白≥9g/dL（≥90 g/L）。
e. 隨機前 28 天內血紅蛋白 A1c（HbA1c）≤8%（如果 HbA1c 結果不可用[例如，血紅蛋白變體]，空腹血清葡萄糖≤160 mg/dL）
f. 丙氨酸 氨基轉 移酶 （ ALT ）、AST 和 堿性磷 酸酶（ ALP） ≤5×正 常上限（ULN）。
g. 總膽紅素≤2 mg/dL（≤34.2 μmol/L）。
h. 血清白蛋白≥2.8 g/dL（≥28 g/L）。
i. 使用 Cockroft-Gault 方程，血清肌酐≤ 1.5 ×正常值上限（ULN）或肌酐清除率≥ 40 mL/min（≥ 0.67 mL/sec）（見表 5-2）。
j. 尿蛋白-肌酐比（UPCR）≤1 mg/mg（≤113.2 mg/mmol），或 24 小時蛋白≤1 g。
11. 能夠理解并遵守方案的要求，且在進行任何篩選評估之前必須簽署知情同意書，但那些在篩選期內實施的作為治療標準的程序除外。
12. 有生育能力的性活躍受試者及其伴侶必須同意在研究過程中和研究治療末次給藥后5個月內使用高效避孕方法，持續和正確地單獨或聯合使用避孕方法（見附錄I）可使年失敗率低于1%。還要求使用屏障法（如避孕套）。
13. 篩選時育齡女性受試者不可妊娠。女性受試者將被視作育齡女性，滿足以下標準之一的情況除外：有記錄顯示已經永久絕育（行子宮切除術、雙側輸卵管切除術、或雙側卵巢切除術），或有記錄顯示處于絕經狀態（定義為 45 歲以上的女性在無其他生物學或生理學原因的情況下停經 12 個月。此外，不滿 55 歲的女性的血清卵泡刺激素（FSH）水平必須 > 40 mIU/mL 才能確認處于絕經期）。注：記錄文件可能包括研究中心人員審核病歷、醫學檢查或病史。
關鍵排除標準
（符合以下任何一條標準的患者需要排除）：
1. 已知的纖維板層肝癌、肉瘤樣 HCC 或混合肝細胞膽管上皮癌。
2. 既往接受過晚期 HCC 的全身抗癌治療，包括但不限于化療、小分子激酶抑制劑和ICI。接受瘤內或動脈化療的受試者符合合格性標準。
3. 有記錄顯示在隨機前6個月內出現肝性腦病（HE）（HE 定義參見 6.6.2.4 節）。
4. 隨機前 6 個月內的具有臨床意義的腹水（即需要腹腔穿刺或利尿劑增加的腹水）。
5. 隨機前 28 天內接受過任何局部抗癌治療的受試者，包括手術、PEI、RFA、MWA、經動脈化療栓塞（TACE）、或經動脈放療栓塞（TARE）
6. 隨機前 2 周內骨轉移的放療，隨機前 8 周內任何其他體外照射療法。因既往放療仍存在具有臨床意義的并發癥的受試者不符合合格性標準。
7. 已知的腦部轉移或顱腦硬膜外疾病，除非采用放療和/或手術（包括放射外科）進行充分治療，并且在隨機之前至少保持 8 周的穩定。隨機時有神經系統癥狀或正在接受全身皮質類固醇治療的受試者不符合合格性標準。
8. 合并使用抗凝藥物，即口服抗凝劑（如華法林、直接凝血酶和 Xa 因子抑制劑）或血小板抑制劑（如氯吡格雷），但下列允許的抗凝劑除外：• 用于心臟保護的低劑量阿司匹林（根據當地適用指南）和低劑量低分子量肝素（LMWH）
9. 在隨機前 30 天內接種活的減毒疫苗。
10. 任何因為 CT 和 MRI 造影劑過敏或其他禁忌癥而不能通過三相肝臟計算機斷層掃描（CT）或三相肝臟磁共振成像（MRI）評價的受試者。
11. 受試者患有無法控制、重要的間發或近期（在隨機之前 3 個月內[除非下文另有說明]）疾病，包括但不限于以下病癥：
a. 心血管和心臟疾病：
i. 紐約心臟病協會定義的充血性心力衰竭（CHF）III 或 IV 類、不穩定型心絞
痛、嚴重心律失常。
ii. 無法控制的高血壓，指雖然采用最優的抗高血壓治療，但是持續的收縮壓
（SBP）＞140 mmHg 或舒張壓（DBP）＞90 mmHg。
iii. 隨機前 6 個月內出現卒中（包括短暫性腦缺血發作[TIA]）、心肌梗死
（MI）或其他缺血性事件或血栓栓塞事件（例如 DVT、肺栓塞）。
iv. 尖端扭轉型室性心動過速風險因素歷史（比如：長 QT 綜合癥）。
b. 胃腸（GI）系統疾病，包括與高危穿孔或瘺形成相關的疾病：
i. 腫瘤侵襲胃腸道、活動性消化性潰瘍病、炎性腸病、憩室炎、膽囊炎、癥狀
性膽管炎或闌尾炎、急性胰腺炎或胰腺或膽管的急性梗阻或胃出口梗阻。
ii. 隨機之前 6 個月內出現的腹部瘺、胃腸穿孔、腸梗阻或腹內膿腫。隨機前，
必須確認腹內膿腫已痊愈。
iii. 有出血或高出血風險、未治療或未完全治療的胃或食管靜脈曲張。在隨機前至少 6 個月沒有任何需要輸血或住院的復發性胃腸道出血事件、接受適當內
鏡療法（根據機構標準）治療的受試者符合合格性標準。
c. 具有臨床意義的血尿、嘔血或咯血，即紅色血液> 0.5 茶匙（2.5 mL）；或隨機之前 3 個月內的其他重大出血史（如肺出血）。
d. 空腔化肺病變或已知的支氣管內疾病表現。
e. 病變侵入大血管，包括但不限于：下腔靜脈、肺動脈或主動脈。具有侵入肝內脈管系統（包括門靜脈、肝靜脈和肝動脈）的病變的受試者符合合格性標準。
f. 其他具有臨床意義的疾病，例如：
i. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活動性疾病或病史，包括但不限于重癥肌無
力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、韋格納肉芽腫病、干燥綜合、Guillain-Barré綜合征或多發性硬化癥（有關自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，請參閱附錄 E）。有以下病癥的受試者符合研究的合格性標準：
• 自身免疫相關的甲狀腺功能減退病史和甲狀腺替代激素使用史
• 可控制的 1 型糖尿病和胰島素治療方案
• 需要間歇使用支氣管擴張劑的哮喘
• 濕疹、銀屑病、慢性單純性苔蘚或具有皮膚病學表現的白癜風，僅在滿
足以下所有條件時：
o 皮疹覆蓋體表面積的10%以下
o 疾病在基線時得到很好的控制，僅需要低效的外用皮質類固醇激素
o 在過去的 12 個月內，沒有發生需要補骨脂素加紫外線 A 輻射、氨甲蝶呤、類維生素 A、生物制劑、口服鈣神經素抑制劑或高效能或口服皮質類固醇的基礎病癥的急性加重
ii. 在隨機前 14 天內需要使用皮質類固醇（> 10 mg/d 潑尼松當量）或其他免疫抑制藥物進行全身治療的任何病癥。
注：允許吸入、鼻內、關節內和外用皮質類固醇和鹽皮質激素。允許在造影劑過敏等過敏性疾病情況下短暫使用全身性皮質類固醇。
iii. 需要全身治療的活動性感染、已知有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或獲得
性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關疾病病史或由于結核病感染而導致的結核病檢查結果為陽性。經抗病毒治療控制的活動性乙型肝炎病毒感染的受試者是合格的（見入選標準 3）。活動性、未控制的丙型肝炎病毒感染的受試者是合格的，前提是受試者的肝功能符合合格性標準并且根據當地機構的管理規范接受疾病管理（注：在獲得申辦者批準的情況下允許接受 HCV 的抗病毒治療）。具有COVID-19病史的受試者必須在隨機分組前至少30天從疾病中康復。
iv. 特發性肺纖維化、機化性肺炎、藥物誘發的肺炎、特發性肺炎病史或篩選時
胸部 CT 掃描顯示活動性肺炎的證據
v. 嚴重的未愈合性傷口/潰瘍/骨折。
vi. 吸收不良綜合征。
vii. 甲狀腺功能不全的癥狀與甲狀腺功能檢查互證（注：孤立性異常游離甲狀腺素[FT4]的無癥狀受試者合格）
viii. 中度至重度肝損害（Child-Pugh B 級或 C 級[附錄 K]）。
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臨床試驗風險
保護試驗中患者的安全是試驗的重要部分，試驗嚴格遵循指南進行，研究者及其醫學團隊、監督管理機構（CFDA）及其他試驗檢查過程都會保證患者的安全，但是鑒于臨床試驗的特殊性，試驗中仍然存在一些風險：
（1）因為尚未完全掌握試驗用藥藥理作用的全部信息，因此可能未獲得預期的療效，并可能會遇到不可預知的不良反應。
（2）受試者在受試期間，需要遵循研究方案的安排，這可能給受試者的日常生活帶來一些暫時的改變，比如定期到醫院進行體檢、回答醫生的問卷、采集血樣或尿液等。
（3）按時服藥并做記錄（如填寫日記卡）等，因此可能會占用受試者的一部分時間。
（4）臨床試驗受到多方面因素的影響，故此可能會在研究期間受到逐漸取得的藥物安全性、有效性信息以及行政管理或其它因素的影響而中止，即便受試者本人已經取得良好的療效，但是受試者也須退出研究或者選擇常規的治療方法。
參與臨床試驗的好處？
（1） 獲得前沿治療方案的機會，有機會接受一種新的藥物治療方法，該藥物的療效或安全性在理論上與已有藥物相當或者更好。
（2）免費的藥物治療，可在一定程度上減輕病友的家庭經濟負擔；
（3）受試者的健康會受到醫生更加密切的關注，在受試期間由專科醫生對您的診療過程負責并進行一些有針對性的檢查項目。
（4）根據臨床試驗方案設計的不同，在研的新藥將來如果獲得銷售許可，病友還有可能獲得長期贈藥。
（5）根據試驗設計，有部分交通補貼和營養補貼。
“海得康”發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，請咨詢海得康醫學顧問：400-001-9769，海得康官網微信：15600654560。
【友情提示：本文僅作為參考意見，具體處理辦法還是要醫生根據患者實際情況綜合評估后進行處理。用藥期間隨時與醫生保持聯系，隨時溝通用藥情況。】
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