已上市BTK抑制劑有哪些？澤布替尼副作用有哪些？如何應對澤布替尼不良反應？
淋巴瘤是我國十大常見惡性腫瘤之一，其中B細胞淋巴瘤占比近2/3。化療曾是B細胞淋巴瘤治療的主要方式，隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，B細胞淋巴瘤進入靶向治療時代。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）在B淋巴細胞的生成中扮演著不可或缺的角色，BTK功能異常活躍會導致B細胞惡性腫瘤或自體免疫疾病。BTK抑制劑通過結合BTK激酶抑制其活性，影響淋巴瘤細胞增殖，從而發(fā)揮治療作用。目前全球已經(jīng)獲批上市的BTK抑制劑包括澤布替尼、伊布替尼和阿卡替尼，其中澤布替尼是中國本土創(chuàng)新藥。
BTK抑制劑常見的不良反應有血細胞減少（中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血）、感染、出血、腹瀉等。澤布替尼因為分子結構的設計使得靶向性更強，脫靶效應更小，從既往臨床試驗數(shù)據(jù)中可見其房顫、出血、高血壓、腹瀉、感染等不良反應發(fā)生率相對更低，安全性更佳。
血細胞減少癥BTK抑制劑出現(xiàn)血細胞減少不良反應十分常見，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血（血紅蛋白下降）。所以建議病友們在治療期間定期檢查血象，初始用藥前三個月可每一個月復查一次，后期可每三個月復查一次。
需要關注：一是中性粒細胞絕對值低于1×109/L，二是血小板計數(shù)低于50×109/L，三是血紅蛋白低于80g/L。這是3級中性粒細胞減少、血小板減少和貧血的臨界點，是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號，可能是需要請醫(yī)生調(diào)整BTK抑制劑用藥的指征。即便出現(xiàn)低于上述三個數(shù)值的血細胞減少也不要過于恐慌，大部分都可以通過對癥進行的支持治療獲得緩解：
粒細胞減少：3級以上粒細胞減少須使用重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療。
貧血：可口服鐵劑和維生素B12 、葉酸，皮下注射促紅素，3級以上貧血可輸入濃縮紅細胞。
血小板減少：可使用重組人促血小板生成素、重組白細胞介素-11皮下注射升血小板治療。3級血小板減少且有出血傾向和4級血小板減少，則應輸注單采血小板。
如發(fā)生3級、4級骨髓抑制時，可考慮暫停使用BTK抑制劑，當毒性恢復到1級或以下或基線水平，在醫(yī)生指導下予減量使用。一般較少出現(xiàn)因血細胞減少而導致停用BTK抑制劑的情況。
感染：由于淋巴瘤患者免疫力較低，尤其在剛開始使用BTK抑制劑時，本身異常的免疫情況尚未得到糾正，用藥期間可能出現(xiàn)感染。可考慮在使用BTK抑制劑前，在醫(yī)生指導下控制原有的感染，并做好預防降低感染風險。老年人及抵抗力差容易感染的患者可注射丙種球蛋白進行預防。如果使用BTK抑制劑期間出現(xiàn)感染，需充分考慮藥物之間的相互作用，由醫(yī)生判斷是否需要進行劑量調(diào)整。
出血：BTK抑制劑可能會增加接受抗血小板/抗凝治療患者的出血風險。在臨床試驗及應用中，最常見的出血的不良事件為皮膚黏膜出血，以瘀點/紫癜/青腫和血尿為主。大多數(shù)發(fā)生在用藥前3-6個月，之后隨治療時間延長而減少。澤布替尼說明書中并未寫使用抗凝及抗血小板藥物的患者不能使用澤布替尼，但提到可能會增加接受抗血小板或抗凝治療患者的出血風險，應監(jiān)測患者的出血跡象。另需接受手術的患者，應讓醫(yī)生根據(jù)手術類型和出血的風險綜合評估，可以在術前和術后暫停BTK抑制劑藥物3-7天。
腹瀉：BTK抑制劑引起的腹瀉大多數(shù)為輕度，用藥前6個月發(fā)生率最高，此后下降。晚上服用藥物可預防胃腸道不良反應。持續(xù)性腹瀉的患者可酌情予以益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，黃連素、蒙脫石散、洛哌丁胺止瀉等處理,待腹瀉癥狀控制后可恢復治療。同時調(diào)整飲食，避免進食生冷辛辣刺激以及油膩的食物。
心律失常：BTK抑制劑的臨床試驗與上市后臨床觀察中，可能出現(xiàn)房顫、房撲及室性心動過速。但在澤布替尼單藥治療復發(fā)難治性慢淋及套淋患者的臨床研究中，≥3級房顫等不良事件發(fā)生率低，治療中止率低。既往有心臟病史的患者建議定期監(jiān)測患者有無心律不齊癥狀（如心悸、頭暈、昏厥、胸部不適或新發(fā)呼吸困難）。在治療期間，如發(fā)生心率不齊的不適，建議就醫(yī)做心電圖（ECG）檢查。出現(xiàn)房顫時應及時調(diào)整治療。對于出現(xiàn)有癥狀和/或不能完全控制的心房顫動患者，在心房顫動得到充分控制后，由醫(yī)生評估風險級別，調(diào)整治療方案。
乙肝病毒再激活：在BTK抑制劑臨床試驗中，有的乙型肝炎感染患者出現(xiàn)乙肝病毒再激活，既往（HBV DNA水平）穩(wěn)定或檢測不到，在治療期間出現(xiàn)HBV DNA水平升高，通常伴隨著肝功能損傷。因此在使用BKT抑制劑前應咨詢肝炎專科醫(yī)師，檢查乙肝五項（兩對半）及病毒定量，明確乙型肝炎病毒狀態(tài)，并進行常規(guī)監(jiān)測管理，用藥過程中定期監(jiān)測肝功能及乙肝病毒定量。在澤布替尼說明書中，重度肝損傷患者建議調(diào)整劑量，輕度至中度肝損傷患者不建議改變劑量。
特殊人群注意事項
1）服用抗凝藥患者需要在服藥前告知主管醫(yī)生，并征求劑量調(diào)整及隨訪建議
2）育齡期患者，在澤布替尼服藥期間需要采取避孕措施
3）兒童淋巴瘤患者需要在醫(yī)生指導下服用
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【友情提示：本文僅作為參考意見，具體處理辦法還是要醫(yī)生根據(jù)患者實際情況綜合評估后進行處理。用藥期間隨時與醫(yī)生保持聯(lián)系，隨時溝通用藥情況。】
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