【匯總】非小細胞肺癌ROS1突變有哪些靶向藥可以用呢？
ROS1基因也是肺癌中經常被提及的基因突變。ROS1是肺癌驅動基因當中的一種，指位于6號染色體長臂2區2帶，編碼跨膜酪氨酸激酶受體。因為有驅動基因ROS1的突變，所以可以把癌細胞驅動起來，是腫瘤發生的元兇。
非小細胞肺癌中ROS1基因突變的發生率為1%-2%，在不吸煙或輕度吸煙及腺癌中更為常見,患者的特點是年輕、非吸煙、亞裔、進展較快。
ROS1突變可選靶向藥
一、克唑替尼
2014年公布的臨床研究數據表明，50名患者每日兩次口服250mg克唑替尼，客觀應答率（ORR）為72%，包含3例患者完全緩解（CR），33例患者部分緩解（PR）。
相比ALK突變，ROS1患者使用克唑替尼的反應持續時間更長，達到17.6個月，中位無進展生存期（PFS）為19.2個月，因此專家推出克唑替尼對ROS-1的抑制要強于ALK，而且ROS1陽性突變的患者預后相對較好。
美國FDA于2016年3月11日批準將克唑替尼用于治療ROS1突變的轉移性非小細胞肺癌患者。也是第一個FDA批準的ROS1陽性的靶向藥物。
二、色瑞替尼
2017年5月份，JIO發布了色瑞替尼用于ROS1重排的非小細胞肺癌的二期臨床數據，在數據截止時，中位隨訪時間為14個月，18例（56%）患者停止了治療。客觀反應率為62%，其中包括1例CR，19例PR，反應持續時間為21個月，疾病控制率（DCR）達81%。中位無進展生存期（PFS）為9.3個月，中位總生存期（OS）為24個月。
8例腦轉移患者中，有5例（63%）顱內病灶控制。所有患者最常見的不良事件（1級或2級）為腹瀉（78%）、惡心（59%）和食欲下降（56%）。
研究結果認為色瑞尼替對于ROS1重排的非小細胞肺癌患者具有非常有效的臨床活性，而且相對于既往的多線化療治療方式更是具有優勢。2020年第一版NCCN指南中，NCCN專家組推薦將克唑替尼和塞瑞替尼（均為2A類）作為存在ROS1重排患者的一線治療。
三、布加替尼
布加替尼是二代ALK抑制劑，同時也是ROS1和EGFR靶點的抑制劑。
基于一項雙臂的、 開放標簽的、多中心的I期臨床試驗(ALTA, NCT02094573)：每日口服90mg的布加替尼，總體緩解率達到了48%，腦轉移患者的客觀緩解率為42%；每日口服90mg的布加替尼，但是在一周后劑量上升至每日180mg，客觀緩解率為53%，其中腦轉移患者的總體緩解率為67%。
其中，90mg劑量組則有1個病人達到完全緩解CR。在90mg劑量組，中位無進展時間PFS為9.2個月。180mg劑量組較90mg劑量組的患者，疾病進展或死亡的風險降低45%。
基于此，布加替尼也可用于治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者。
四、勞拉替尼
2018年世界肺癌大會（WCLC）報道了勞拉替尼治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床亞組分析，試驗包括13例沒有接受過克唑替尼治療的患者，結果顯示，勞拉替尼治療未接受克唑替尼治療的患者客觀緩解率（ORR）達到61.5%，其中1例完全緩解，7例部分緩解，中位無進展生存期（PFS）為21個月。
在此隊列中，勞拉替尼對腦轉移控制效果很好，有顱內轉移的患者有效率為66.7%。
近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章報道了勞拉替尼對ROS1、ALK雙靶點的治療效果。
研究納入了17例ROS1陽性、106例ALK陽性的非小細胞肺癌患者進行研究，其中ROS1陽性亞組中平均年齡為51歲（22-70），35%有吸煙史（6/17）。11例患者（65%）在接受勞拉替尼治療前發生腦轉移。
接受勞拉替尼治療后，顱外客觀緩解率（ORR）為62%（8/13），顱內ORR為67%（6/9）；顱外疾病控制率（DCR）為92%（12/13），顱內DCR為78%（7/9）。中位治療持續時間（DoT）為18.1個月；中位總生存期（OS）為90.3個月。
基于此，NCCN推薦勞拉替尼用于ROS1陽性、一線治療后進展的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的序貫治療。
五、恩曲替尼
恩曲替尼是種新型、可口服的、具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療攜帶NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突變的實體腫瘤。恩曲替尼可通過血腦屏障，并且沒有不良的脫靶活性。
2018世界肺癌大會（WCLC）大會公布了恩曲替尼在ROS1 陽性 NSCLC患者應用的療效和安全性。53例患者中，13.2%的患者未做過全身治療，39.7%的患者做過1-2線的全身治療，47.1%的患者接受過23線治療的患者，43.4%的患者存在腦轉移。
結果顯示，客觀緩解率（ORR）為77.4%，其中3例患者完全緩解（CR），38例患者部分緩解（PR）。在腦轉移的亞組中，ORR為73.9%; 無腦轉移的亞組中，ORR為80.0%。
研究顯示，恩曲替尼治療ROS1陽性非小細胞肺癌如果沒有腦轉移，中位無進展生存期可達26.3個月，而對于腦轉移患者，客觀緩解率可達55%，腦轉移病灶持續環節時間為12個月。在這方面，恩曲替尼優于克唑替尼。且作為新一代靶向藥，其不良反應發生率和嚴重程度都比克唑替尼低很多。
2019年8月，美國FDA批準恩曲替尼用于ROS1陽性的轉移性非小細胞肺癌。
六、卡博替尼
卡博替尼共有9個靶點，其中包括靶點ROS1。一線使用克唑替尼耐藥后，卡博替尼可有效逆轉ROS1耐藥突變。一項小樣本試驗，6例患者均接受過1種ROS1抑制劑，予卡博替尼60mg，每日一次。最終2例患者部分緩解，4例患者病情穩定。
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【友情提示：本文僅作為參考意見，具體處理辦法還是要醫生根據患者實際情況綜合評估后進行處理。用藥期間隨時與醫生保持聯系，隨時溝通用藥情況。】
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