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　　1.國產(chǎn)PD1—特瑞普利單抗+化療治療EGFR靶向耐藥的患者

　　對(duì)于EGFR突變的患者，由于不良反應(yīng)大及低效而一直不推薦用PD1/PDL1免疫治療，國產(chǎn)PD1特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療EGFR靶向耐藥的研究結(jié)果，展現(xiàn)了不錯(cuò)的成績。

　　該2期多中心單臂研究納入了EGFR1/2代TKI進(jìn)展后無T790M突變或奧希替尼進(jìn)展后的患者，使用特瑞普利單抗240mg/360mg，q3w聯(lián)合卡鉑+培美曲賽治療6個(gè)周期，再用特瑞普利單抗+培美曲賽維持治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。

　　結(jié)果顯示，40例患者12周的確認(rèn)ORR（客觀有效率）為32.5%，DCR（疾病控制率）為85%；2019年7月25日的ORR達(dá)到50%，DCR為87.5%。中位PFS為7個(gè)月，中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）為7個(gè)月。安全性方面，治療相關(guān)3級(jí)及以上AE（不良反應(yīng)）發(fā)生率為62.5%，2例死亡。10%患者因AE而停止治療。

　　免疫+化療為EGFR耐藥（無論是1/2/3代）提供了一個(gè)有效的可選方案。

　　2.HER3新藥U3-1402治療EGFR靶向耐藥

　　HER3在57%-83%非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中都有表達(dá)，一項(xiàng)1期研究嘗試通過抑制HER3來克服EGFR-TKI各種耐藥類型。該研究納入了30例EGFR靶向耐藥的NSCLC患者，使用新型HER3靶向藥U3-1402治療。其中有93%患者既往接受過奧希替尼治療，50%患者接受過化療。50%患者在基線有腦轉(zhuǎn)。

　　結(jié)果顯示，26例可評(píng)估療效患者的ORR為23%（其中兩例有C797S突變），腫瘤最佳直徑變化中位數(shù)為-25.7%，包括CDK4擴(kuò)增（-25.7%，-17.8%）、HER2擴(kuò)增（-28.6%）及CCNE1合并PIK3CA突變（-28.8%）患者都有效。25例患者評(píng)估了HER3表達(dá)，都為陽性。

　　無論耐藥機(jī)制為何，U3-1402都展現(xiàn)了療效，期待大會(huì)上的進(jìn)一步數(shù)據(jù)報(bào)道。

　　3.布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療C797S順式突變案例

　　C797S突變是奧希替尼耐藥的一大機(jī)制，根據(jù)C797S與T790M的結(jié)構(gòu)又分為順式（cis）、反式（trans）和單突變，其中以順式突變?yōu)槎嘁姡�目前尚無可靠的治療方案。臨床前研究顯示布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以抑制C797S順式突變。

　　患者，女，62歲，無吸煙史，Ⅳ期肺腺癌。患者先進(jìn)行化療， EGFR 19號(hào)外顯子缺失，開始使用一代TKI藥物治療。耐藥后出現(xiàn)T790M突變，開始接受奧希替尼治療，達(dá)到了病情穩(wěn)定，CA125水平迅速下降，8個(gè)月后肺左下葉出現(xiàn)新的病灶，胸腔積液增多，病情發(fā)展。患者再次基因檢測發(fā)現(xiàn)T790M-C797S順式突變，因此在2017年7月開始聯(lián)合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔單抗（600mg/月），治療一個(gè)月時(shí)，患者的疲勞和呼吸困難明顯改善，CA125水平明顯下降，直到2018年4月病情一直穩(wěn)定（PFS為9個(gè)月），除了輕度疲勞外無其他的不良反應(yīng)。雖然在2018年4月患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依舊得到很好的控制。

　　4. 阿帕替尼聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC

　　一項(xiàng)中國研究入組對(duì)奧希替尼耐藥的EGFR突變陽性NSCLC患者，給予國產(chǎn)口服抗血管藥阿帕替尼（250mg/d）聯(lián)合奧希替尼（80 mg/d）治療。該研究的主要研究終點(diǎn)是PFS（無進(jìn)展生存期）。2018年3月-2019年2月共有23例患者入組接受阿帕替尼+奧希替尼治療，ORR（客觀有效率）為8.7%（2例），DCR（疾病控制率）為73.9%（17例）。截至末次隨訪，17例患者（73.9％）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，另外6例患者（26.1%）仍在接受聯(lián)合治療，中位PFS為4.0個(gè)月（95％CI=2.4-5.5個(gè)月）。有6例患者接受了至少6個(gè)月的聯(lián)合治療，其中4例仍在治療當(dāng)中。

　　5. EGFR-TKI聯(lián)合耐藥性突變的相應(yīng)靶向藥治療

　　①EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑

　　MET擴(kuò)增為EGFR靶向耐藥的主要原因之一。

　　Tepotinib+吉非替尼：吳一龍教授團(tuán)隊(duì)開展了MET抑制劑tepotinib+吉非替尼對(duì)比化療治療EGFR-TKI耐藥后MET+患者的試驗(yàn)。結(jié)果顯示，雙靶向藥的總?cè)巳函熜�與化療無顯著差異，但是對(duì)于MET+++患者的PFS、OS及ORR都明顯優(yōu)于化療組（中位PFS為8.3 vs 4.4個(gè)月，中位OS為37.3 vs 17.9個(gè)月，ORR為68.4% vs 33.3%）。

　　Teliso-v聯(lián)合厄洛替尼：治療的同樣是EGFR靶向耐壓的MET擴(kuò)增患者。ORR為34.5%，PFS未達(dá)到。

　　沃利替尼+奧希替尼。

　　②奧希替尼聯(lián)合BRAF抑制劑治療個(gè)案

　　一晚期肺腺癌患者，EGFR19del及T790M陽性，在奧希替尼治療進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)BRAF V6000E突變，于是使用奧希替尼80mg qd聯(lián)合威羅非尼（vemurafenib）960mg bid治療，出現(xiàn)3級(jí)心悸和疲乏，威羅非尼減量后AE明顯減小。治療三個(gè)月后，原發(fā)病灶明顯縮小，達(dá)到部分緩解，目前還在繼續(xù)服用雙TKI治療。

　　③奧希替尼耐藥后出現(xiàn)鱗癌轉(zhuǎn)化及mTOR擴(kuò)增，用mTOR抑制劑聯(lián)合奧希替尼治療

　　一肺腺癌患者，EGFR罕見突變（H835L+L833V）和T790M陽性，奧希替尼耐藥后出現(xiàn)TP53和mTOR擴(kuò)增，并且組織病理轉(zhuǎn)化成鱗狀細(xì)胞癌。該患者用mTOR抑制劑依維莫司（5mg/天）聯(lián)合奧希替尼治療，1個(gè)月腫瘤縮小，3個(gè)月后復(fù)發(fā)。

　　6.波奇替尼或可以克服奧希替尼18外顯子耐藥性突變

　　一項(xiàng)細(xì)胞研究顯示，EGFR 18號(hào)外顯子突變對(duì)奧希替尼治療的療效不佳，不過對(duì)2代TKI的敏感性較好，尤其是波奇替尼。研究顯示，波奇替尼可以抑制奧希替尼耐藥后18外顯子繼發(fā)突變的癌細(xì)胞生長。

　　7.阿司匹林聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥

　　兩例奧希替尼耐藥NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成，以外的發(fā)現(xiàn)居然還有抗腫瘤作用。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信號(hào)磷酸化，增加BIM表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抗增殖和促凋亡能力。

　　一項(xiàng)研究回顧性分析了奧希替尼聯(lián)合阿司匹林的45例NSCLC患者情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的PFS竟然優(yōu)于奧希替尼單藥。

　　8.NOTCH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI治療靶向耐藥

　　研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼及奧希替尼可以增加EGFRT790M和C797S突變的腫瘤細(xì)胞的START3磷酸化，同時(shí)加上NOTCH抑制劑可以減少STAT3的磷酸化水平，可能提示NOTCH抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI可以挽救耐藥。

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