澤布替尼是一種強效、選擇性、共價的新一代BTK抑制劑，已在多個國家獲批用于治療成人華氏巨球蛋白血癥（WM）。ASPEN研究是一項III期、開放標簽、隨機對照研究，包含兩個隊列。隊列1納入MYD88L265p（或稱MYD88MUT）患者，按1:1比例隨機分配，分別接受伊布替尼420mg每日一次或澤布替尼160mg每日兩次治療，28天為一周期，直至疾病進展或不耐受；隊列2納入MYD88野生型（MYD88WT）或MYD88突變狀態未明的患者，接受澤布替尼160mg每日兩次治療。

　　在隊列1的中位隨訪19.4個月時，澤布替尼與伊布替尼相比，顯示出相當的療效和更優的安全性。澤布替尼組的≥VGPR率為28%，伊布替尼組為19%（P=0.09），兩組的中位緩解持續時間和PFS無顯著差異，均高度有效。澤布替尼組中，因肌肉痙攣和感染性肺炎導致治療中止的情況不常見；中性粒細胞減少發生率較高，但兩組≥3級感染發生率相似；房顫發生率較低，伊布替尼組有7.1%的患者發生≥3級房顫，而澤布替尼組為0%；腹瀉發生率在伊布替尼組為32.7%，澤布替尼組為21.8%。

　　《Journal of Clinical Oncology》近日發表了ASPEN研究額外隨訪2年（隊列1隨訪44.4個月）的最終分析結果，包括長期療效和安全性分析。

　　研究結果：

　　患者分布和特征：

　　隊列1納入201例MYD88MUT WM患者，其中102例接受澤布替尼，99例接受伊布替尼；隊列2納入28例患者（26例MYD88WT，2例不詳）。與伊布替尼組相比，澤布替尼組中≥75歲患者（33.3% vs 22.2%；P=0.084）和CXCR4MUT患者（32.4% vs 20.2%；P=0.073）比例更高。中位隨訪44.4個月，澤布替尼組65.7%的患者和伊布替尼組51.5%的患者仍在接受治療（隊列1）；中位隨訪42.9個月，35.7%的患者仍在接受澤布替尼治療（隊列2）。

　　療效：非常好的部分緩解（VGPR）率隨時間推移而增加，在所有時間點，澤布替尼組的數值均高于伊布替尼組。隊列1中，澤布替尼組的VGPR+CR率為36.3%，伊布替尼組為25.3%，隊列2為30.8%（1例CR）。澤布替尼組患者的中位至VGPR時間（6.7個月）短于伊布替尼組（16.6個月）；兩組的中位至總體緩解（≥輕微緩解）或主要緩解（≥部分緩解）時間相似。兩組均未達到中位緩解持續時間。在CXCR4MUT患者中，澤布替尼組的主要緩解率更高，中位至緩解時間更快。無論CXCR4突變狀態或突變類型如何，澤布替尼組的VGPR+CR率在數值上均高于伊布替尼組。在基線髓外疾病患者中，VGPR+CR率差異為18.8%，澤布替尼組更優，與淋巴結腫大（65.9% vs 52.5%）和脾腫大（20.0% vs 15.0%）亞組中澤布替尼相對于伊布替尼組的降幅一致。在不同治療線數的患者中，澤布替尼組與伊布替尼組的VGPR+CR率也有所差異。

　　隊列2報告了1例CR；在26例MYD88WT WM患者中，VGPR+CR率為30.8%，主要緩解率為65.4%。

　　在隊列1中，澤布替尼組的無進展生存（PFS；風險比[HR]=0.63）和總生存（OS；HR=0.75）事件更少，但意向治療人群均未達到中位PFS或OS。伊布替尼組CXCR4MUT WM患者的中位PFS為39.8個月。隊列2的42個月PFS率低于隊列1的澤布替尼組（53.8% vs 78.3%），但兩隊列之間的OS相當（87.5% vs 83.9%）。

　　長期安全性：停止治療的最常見原因為不良事件（AE）（隊列1：澤布替尼組9例，伊布替尼組20例；隊列2：6例）和疾病進展（隊列1：澤布替尼組14例，伊布替尼組13例；隊列2：8例）。隊列1中兩組的中位治療持續時間和相對劑量強度相似。在隊列1中，伊布替尼組的腹瀉、肌肉痙攣、高血壓、房顫/房撲和感染性肺炎等任何級別不良事件發生率均高于澤布替尼組，而中性粒細胞減少癥發生率低于澤布替尼組。

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