PIK3CA突變的激活會增強乳腺癌對HER2靶向療法的抗藥性。然而，僅僅抑制PI3K可能通過HER3的反饋上調而導致治療逃逸。在臨床前研究中，我們發現聯合抑制HER2、HER3和PI3K可以克服這一問題。

　　本研究為一項I期臨床試驗，通過持續重新評估的方法，深入研究了阿培利司與曲妥珠單抗以及LJM716（一種針對HER3的靶向抗體）聯合用藥，在治療PIK3CA突變且HER2陽性的MBC患者時的最大耐受劑量（MTD）。

　　最初，10名患者每天接受阿培利司治療（A組）。在至少2名患者中，我們觀察到以下3級或以上的不良事件：腹瀉（n=6）、低鉀血癥（n=3）、肝酶升高（n=3）、高血糖（n=2）、粘膜炎（n=2）以及脂肪酶升高（n=2）。在A組中，阿培利司的MTD被確定為每天250mg。

　　基于這些發現，我們開展了B組試驗，其中11名患者接受了間歇性給藥的阿培利司。在至少2名患者中，出現的3級或以上不良事件包括腹瀉（n=5）、低鉀血癥（n=3）和低鎂血癥（n=2）。在B組中，阿培利司的MTD為350mg，采取的是給藥4天、停藥3天的方案。

　　在接受評估的17名患者中，1名患者部分緩解，14名患者病情穩定，2名患者在最佳緩解期出現疾病進展。特別值得一提的是，5名患者的病情穩定期超過了30周。對治療前后的組織進行mRNA分析，結果顯示阿培利司能有效作用于PIK3CA靶標，這是通過誘導下游信號傳導和反饋途徑實現的。

　　然而，阿培利司、曲妥珠單抗和LJM716的聯合療法受到胃腸道毒性的限制。未來，我們需要進一步努力探索針對HER2陽性MBC中PI3K通路的治療方法。

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