PIK3CA突變在乳腺癌中具有較高的發生率，且該突變可能促進腫瘤的進展和治療耐藥性的產生。為此，我們對HER2陰性轉移性乳腺癌（MBC）患者進行了阿培利司（一種α特異性PI3K抑制劑）聯合白蛋白結合型紫杉醇的I/II期臨床試驗。

　　符合條件的患者均患有HER2陰性轉移性乳腺癌，且之前可能接受過多次化療。I期試驗采用3+3劑量遞增設計，患者每天接受三種不同劑量水平（250、300和350mg）的阿培利司治療，同時配合白蛋白結合型紫杉醇100mg/m²，每28天周期的第1、8和15天給藥。II期試驗則遵循西蒙的兩階段設計。我們對患者腫瘤及循環腫瘤DNA（ctDNA）中的PIK3CA突變進行了評估。試驗的主要終點是確定推薦的II期劑量（RP2D）和客觀緩解率（ORR），同時我們還評估了安全性、藥代動力學、無進展生存期（PFS），以及PIK3CA突變與治療效果的關聯。

　　共有43名患者參與試驗（I期n=13，II期n=30）。其中，84%的患者患有內臟疾病，且84%的患者之前接受過紫杉烷治療。在I期試驗中，未觀察到劑量限制性毒性，因此確定的RP2D為每天350mg阿培利司聯合白蛋白結合型紫杉醇100mg/m²（第1、8和15天給藥）。最常見的不良事件包括高血糖（3級占26%，4級占0%）、中性粒細胞減少癥（3級占23%，4級占7%）、腹瀉（3級占5%，4級占0%）和皮疹（3級占7%，4級占0%）。在42名可評估的患者中，ORR達到59%（其中完全緩解占7%，部分緩解占52%），且有21%的患者的緩解期持續超過12個月；中位PFS為8.7個月。此外，40%的患者表現出腫瘤或ctDNA的PIK3CA突變；與無突變的患者相比，具有腫瘤/ctDNA突變的患者展現出更長的PFS（11.9個月與7.5個月；危險比HR=0.44；P=0.027）。值得注意的是，與糖尿病前期或糖尿病患者相比，代謝狀態正常的患者PFS更長（12個月與7.5個月；P=0.014）。在藥代動力學方面，未檢測到藥物間的相互作用。

　　綜上所述，阿培利司聯合白蛋白結合型紫杉醇的治療方案具有良好的耐受性，并顯示出令人鼓舞的療效，特別是對于存在PIK3CA突變的腫瘤/ctDNA患者。此外，代謝狀態對這種組合治療反應的影響值得進一步深入研究。

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