RET原癌基因編碼神經(jīng)、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)胚胎發(fā)育的跨膜酪氨酸激酶部分。RET可能因重排或突變而異常激活。RET基因融合或重排發(fā)生在1-2％的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，其中70-90％具有驅(qū)動(dòng)蛋白家族5B（KIF5B），10-25％具有包含6的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（CCDC6）作為融合伙伴。

　　塞爾帕替尼是一種選擇性RET抑制劑，對(duì)RET融合的肺癌患者具有顯著的抗腫瘤活性（客觀緩解率為64％），包括之前接受過(guò)至少一種鉑類(lèi)化療、多激酶抑制劑和/或免疫治療的患者，I/II期研究。盡管如此，絕大多數(shù)對(duì)塞爾帕替尼有反應(yīng)的患者最終都會(huì)取得進(jìn)展，這說(shuō)明需要描述和制定克服耐藥機(jī)制的策略。獲得性塞爾帕替尼耐藥性已被證明是由繞過(guò)MAPK通路的信號(hào)、繼發(fā)RET突變或5％的MET擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)的。

　　RET和MET的共同抑制被用作克服MET依賴(lài)性的RET抑制劑耐藥性的策略。一名患者接受克唑替尼（MET/ALK/ROS1抑制劑）聯(lián)合塞爾帕替尼治療，另一名患者聯(lián)合普拉塞替尼治療獲得臨床益處，一名患者接受塞爾帕替尼聯(lián)合卡馬替尼（MET選擇性抑制劑）治療，病情穩(wěn)定。在這里，我們報(bào)告了第一例攜帶ISOC1-RET融合的NSCLC患者，對(duì)塞爾帕替尼有持續(xù)完全緩解，該患者在獲得MET擴(kuò)增后病情進(jìn)展，但對(duì)塞爾帕替尼和卡馬替尼聯(lián)合治療完全緩解。

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