BLU-945單獨(dú)使用或與奧希替尼(泰格列索)聯(lián)合使用顯示出臨床活性的早期信號(hào)，并且在重度預(yù)處理的患者中耐受性良好EGFR-根據(jù)1/2期SYMPHONY試驗(yàn)(NCT04862780)劑量遞增部分的初步發(fā)現(xiàn)，突變型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

2023 ASCO年會(huì)顯示BLU-945單藥一般耐受性良好，大多數(shù)治療相關(guān)毒性較低。12名患者出現(xiàn)了總?cè)談┝繛?/span>400 mg至600 mg的劑量限制性毒性(DLT)。BLU-945和奧希替尼的組合也具有良好的耐受性，但有限EGFR野生型不良反應(yīng)(AE)。BLU-945的劑量為100毫克，每天兩次，300毫克和400毫克，每天一次，有3名患者發(fā)生DLTs。這些患者分別經(jīng)歷了3級(jí)急性呼吸衰竭、4級(jí)肺炎和3級(jí)痤瘡樣皮炎。

在奧希替尼的疾病進(jìn)展后，該組合具有臨床活性。該方案產(chǎn)生了4個(gè)確認(rèn)的部分應(yīng)答(PRs)。在接受每日劑量水平為300 mg或以上的聯(lián)合用藥的分子異質(zhì)性、奧希替尼難治性晚期疾病患者中，有51%的患者腫瘤縮小。2

BLU-945單一療法也顯示抗腫瘤活性，并產(chǎn)生2個(gè)確認(rèn)的PRs。然而，由于基因組的異質(zhì)性，對(duì)BLU-945單一療法的反應(yīng)并不持久。大多數(shù)腫瘤縮小的患者病情穩(wěn)定。

此外，BLU-945單一療法減少EGFR在第一個(gè)治療周期的第15天，T790M和C797X突變等位基因ctDNA水平呈劑量依賴性。1類似地，BLU-945加奧希替尼顯示出劑量依賴性的EGFRT790M和C797S突變等位基因水平，證實(shí)了BLU-945的靶向效能。

對(duì)第三代TKIs產(chǎn)生靶向和/或非靶向耐藥性是以下患者的常見現(xiàn)象EGFR-突變的NSCLC，并且調(diào)查者認(rèn)為優(yōu)化當(dāng)前的藥物靶向EGFR由于在前線環(huán)境中缺乏腫瘤異質(zhì)性，可以改善預(yù)后。

在2023年ASCO年會(huì)上，調(diào)查人員展示了交響樂研究第一部分的最新結(jié)果。該研究的劑量遞增部分由2部分組成:BLU-945單藥治療組(1A部分)和BLU-945加奧希替尼聯(lián)合治療組(1B部分)。

第一項(xiàng)人體研究招募了18歲或以上的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者EGFR-先前接受過1種或多種具有抗T790M活性的EGFR tki治療的突變型NSCLC。如果患者沒有其他致癌腫瘤驅(qū)動(dòng)因素并且ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0或1，也包括在內(nèi)。在B部分中，要求患者在之前最后一次接受奧希替尼治療時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

在1A的部分地區(qū)，從2021年5月開始，患者被給予25毫克的BLU-945起始劑量，每天一次，劑量可以增加到600毫克。部分1A的劑量遞增采用了貝葉斯最佳間隔(BOIN)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在1B部分地區(qū)，從2022年6月開始，每天一次服用200至400毫克劑量的BLU-945，同時(shí)服用80毫克的奧希替尼。每天兩次的給藥方案也在兩組中進(jìn)行了評(píng)估，在1A部分給予100 mg至300mg BLU-945，在1B部分給予100 mg至200mg BLU-945。

主要終點(diǎn)是確定最大耐受劑量(MTD)和推薦的2期劑量(RP2D ),并評(píng)估安全性。

共有167名患者參加了劑量遞增研究，包括聯(lián)合用藥組的55名患者和單藥治療組的112名患者。在1A部分地區(qū)，患者的平均年齡為63歲(34-84歲)，在1B部分地區(qū)為62歲(28-87歲)。兩組中大多數(shù)患者年齡小于65歲(1A部分，56.3%；部分1B人(58.2%)和女性(66.1%；61.8%).

1A部分地區(qū)38.4%的患者和1B部分地區(qū)30.9%的患者在基線時(shí)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。1A部分的患者接受了中位數(shù)為3.5的既往治療線(范圍1-13)，而1B部分的患者接受了中位數(shù)為2的既往治療線(范圍1-7)。額外的EGFR1A部分地區(qū)94%的患者和1B部分地區(qū)89%的患者存在突變和/或可檢測(cè)的基因改變。

安全性分析顯示，接受BLU-945單藥治療的患者中有76.8%報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān)AE(trae)，其中33%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或更高級(jí)別的TRAE。常見的EGFR相關(guān)疾病包括皮疹(9.8%)、腹瀉(6.3%)、皮膚干燥(3.6%)和甲溝炎(1.8%)。25%或更多的患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(任何級(jí)別，36.6%；分級(jí)≥3級(jí)，22.3%)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(33%；10.7%)、惡心(33.9%；2.7%)、頭痛(27.7%；0%)，以及嘔吐(26.8%；>1%)。

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