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時間：2017-10-11 作者：PD1 【轉載】 腎細胞癌是泌尿外科較為常見的腫瘤之一。其中，大約有 65% 為局限性腎癌，可通過外科手術方法根治；而 30% 的腎癌為轉移性腎癌（mRCC），需要采用綜合治療方案。 隨著近些年靶向藥物的臨床應用，轉移性腎癌患者的生存期得到了明顯提高。目前，共有 11 種藥物被 FDA 批準用于轉移性腎癌的一線及二線治療。轉移性腎癌的治療藥物按照作用機理可分為三種：細胞因子，小分子激酶抑制劑以及免疫檢查點抑制劑。 20 世紀 90 年代起，高劑量的白介素-2（IL-2）及其重組藥物—阿地白介素，一直作為 mRCC 標準的一線治療方案。然而，這類藥物普遍的反應率只有 5%～27%，且對患者的長期存活改善不佳，加之副反應眾多且嚴重，目前已逐漸被以下兩種藥物取代。 小分子激酶抑制劑代表藥物：索拉非尼（sorafenib），舒尼替尼（Sunitnib） 隨著 2005 年第一款激酶抑制劑—索拉非尼被 FDA 批準用于 mRCC 的化療，靶向治療逐漸進入大家的視野。此后，眾多的新型多效激酶抑制劑/聯合方案被 FDA 批準用于轉移性腎癌的治療，包括舒尼替尼（Sunitnib），替西羅莫司（Temsirolimus），貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯合干擾素α，依維莫司（everolimus），帕唑帕尼（Pazopanib），阿西替尼（Axitnib）。 2015 年后又有兩種激酶抑制劑/聯合方案被 FDA 批準：卡博替尼（Cabozantinib）和樂伐替尼（Lenvatinib）聯合依維莫司。 激酶抑制劑可細分為血管表皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑及 mTOR 受體抑制劑（表 1）。其中，VEGFR 抑制劑可通過抑制不同類型的 VEGFR（VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3）實現抑制腫瘤細胞增殖和轉移的作用。 由于各類 VEGFR 抑制劑的受體不同，因此在一線 VEGFR 抑制劑，例如舒尼替尼和帕唑帕尼，治療無效的情況下，某些二線 VEGFR 抑制劑仍可能發揮抑制作用，包括阿西替尼，卡博替尼和樂伐替尼（聯合依維莫司）。 目前常用的 mTOR 抑制劑有兩種，替西羅莫司和依維莫司。其中，替西羅莫司是一線化療藥物，而依維莫司需要聯合 VEGFR 抑制劑用藥。mTOR 抑制劑通過抑制腫瘤細胞中 mTOR 通路抑制腫瘤的進展，且不會與 VEGFR 抑制劑出現交叉耐藥的現象，因此 mTOR 抑制劑可單獨或與 VEGFR 抑制劑聯合用藥治療 mRCC。mTOR 抑制劑的常見副反應包括肺炎和高鈣血癥。 相較于細胞因子治療，患者對激酶抑制劑的反應性較高，且毒副作用較少，患者的中位生存期顯著延長，因此現今轉移性腎癌的藥物治療多以激酶抑制劑為主。 免疫檢查點抑制劑代表藥物：納武單抗（Nivolumab） 免疫檢查點抑制劑可特異性抑制免疫細胞激活的免疫檢查點，例如 CTLA-4 和 PD-1，從而阻止腫瘤細胞的免疫逃避。不同于激酶抑制劑，免疫檢查點抑制劑的毒副作用相對較少，但有導致自體免疫毒性，對內分泌、胃腸道、呼吸等系統產生影響。 納武單抗是第一個也是唯一被 FDA 批準用于 mRCC 化療方案的免疫檢查點抑制劑。納武單抗是抗 PD-1 抗體，可特異性抑制 PD-1，從而通過抑制 T 細胞的功能促進自體免疫耐受。研究表明，在接受一種或者兩種 VEGFR 抑制劑后使用納武單抗的患者中位生存期顯著提升，副反應顯著降低。 目前，眾多免疫檢查點抑制劑仍處于臨床試驗階段，包括抗 PD-L1 抗體，阿特珠單抗（atezolizumab）和巴文西亞（Bavencio；avelumab）；抗 CTLA-4 抗體，易普利姆瑪（ipilimumab）。 展望服用不同類型的激酶抑制劑可導致患者出現相應的并發癥，長期服用還可能出現耐藥性，因此藥物聯合治療 mRCC 成為進一步提高治療反應率、降低副反應的方法。 目前常用的方案為樂伐替尼聯用依維莫司，臨床試驗表明，接受該方案的患者中位生存期得到了顯著提升；相比單獨用藥，該方案的毒性較多，但仍處于可控狀態。該方案已于 2016 年被 FDA 批準用于 mRCC 的藥物治療。目前處于臨床試驗階段的聯合方案還包括：依維莫司聯用貝伐珠單抗，TRC105（抗內皮因子/CD105 抗體）聯用阿西替尼或貝伐珠單抗等。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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