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時間：2017-10-11 作者：PD1 【轉載】 近年來腫瘤免疫治療快速發展,在腫瘤臨床治療中有很多成功的應用。其主要理論依據是以下腫瘤免疫學研究：①腫瘤特異性抗原必須被抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC）表面的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）分子識別、呈遞并表達，這些細胞必須接收到準確的第二信使活化信號（如B7-1或B7-2），以實現免疫表型。②一旦被激活，APCs即移至淋巴組織，并在此與T淋巴細胞相互作用。③如果APCs具有充分免疫活性，則誘導產生CD8+細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）及自然殺傷細胞（natural killer cell, NK）效應細胞，這些效應細胞移至腫瘤微環境并產生抗腫瘤免疫反應。此過程的調節很復雜，若其中某個環節被抑制，則抗腫瘤免疫效應將無法產生。而腫瘤自身通過在此路徑中的多個點處以各種不同機制規避此免疫反應。如通過旁分泌腺苷酸、前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）及血管內皮生長因子-A （vascular endothelial growth factor, VEGF-A,VEGF-A）調節,抑制抗原提呈細胞的活化及T細胞浸潤腫瘤微環境；腫瘤細胞表面配體如程序性死亡因子配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）、程序性死亡因子配體2（programmed death-ligand 2,PD-L2）上調，與腫瘤微環境中浸潤的淋巴細胞相互作用并抑制其細胞毒性反應；腫瘤使得MHC-I分子對正常抗原的呈遞和表達下調，以此避免MHC與T細胞受體（T cell receptor, TCR）相互作用及其細胞毒性反應；腫瘤可募集大量免疫調節細胞，如調節性T 細胞（regulatory T cells,Tregs）、腫瘤相關巨噬細胞及骨髓源性抑制細胞，阻斷抗腫瘤反應，腫瘤組織中這些免疫抑制細胞的出現與不良的預后及臨床分期相關。 若以上腫瘤發生的免疫機制被抑制則可發揮抗腫瘤的免疫治療作用。膀胱癌是泌尿系統最常見的腫瘤，絕大多數來自上皮組織，其中90%以上為移行上皮腫瘤。筆者將近年來臨床上膀胱癌的免疫治療進展綜述如下。 01 卡介苗 卡介苗是來源于牛結核桿菌的減毒活疫苗，最初是作為預防結核的疫苗而研發[2]。1893年，WILLIAM COLEY[3-4]研究產生誘導作用的細菌感染在轉移性腫瘤患者體內引起抗腫瘤免疫反應的作用，其中包括卡介苗。盡管卡介苗作用于非肌層浸潤型膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC）的精確機制至今尚未完全闡明，但是卡介苗直接接種于腫瘤細胞并刺激產生多方面的免疫反應是肯定的，其中包括腫瘤抗原表達的上調，刺激產生細胞因子級聯反應（包括各種白介素、腫瘤壞死因子及干擾素γ）以及CTL、NK細胞和其他細胞靶向抵抗腫瘤細胞。 2、免疫檢查點抑制劑 先天免疫系統是一種體內固有的系統，當外來物如腫瘤細胞入侵時，會常規監測且破壞之，并誘導免疫細胞失活及免疫耐受來創造一種動態平衡，而阻止過度刺激而產生免疫介導的破壞，并且允許自身抗原存在而避免自身免疫反應。 然而腫瘤細胞已發展出免疫耐受能力來避免自身被破壞。免疫檢查點通路是其中一種方式，在不同檢查點處守衛而使免疫活化過程中的免疫細胞活性降低；其中程序性死亡因子1（programmed death-1,PD-1）及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4）兩個檢查點在免疫細胞識別抗腫瘤中發揮顯著作用。針對這兩個免疫檢查點的藥物治療單抗在多種腫瘤治療中發揮抗腫瘤作用，因此美國食品與藥品管理局（United State Food and Drug Administration,USFDA）已批準其在黑素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌以及膀胱癌治療中應用[5-12]。 在PD-1/PD-L1抑制劑治療試驗中，不同藥物、不同腫瘤類型的緩解率為19%~40%，而CTLA-4抑制劑ipilimumab在黑素瘤治療中緩解率為10.9%，而這些藥物與標準治療相比總生存率均有所提高。除此之外，很多免疫治療反應者的疾病能得到長期控制，這對于不可避免的藥物治療耐受及伴隨的不佳長期生存狀況而言是一大進步[5-12]。 免疫檢查點抑制劑的毒副作用總體來說是較為輕微而且可控的，在上述PD-1試驗中的3~4級嚴重不良事件發生率為5%~15%，優于毒性更大的傳統治療方式。這些藥物的毒性來自活化的T細胞介導的增強炎癥因子所致的器官特異性破壞，類似于自身免疫疾病[13]。免疫治療相關的毒副作用最常見的包括：皮疹（皮炎）、腹瀉（結腸炎）、肝功異常（肝炎）及各種內分泌疾病（甲狀腺炎、下垂體炎），這些不良事件只要盡早識別，及早進行治療，使用大劑量糖皮質激素或免疫抑制劑或者二者合用均可逆轉。早期臨床試驗的經驗分享使得現已基本形成系統的治療指南，使治療相關的發病率、死亡率降至最低[14]。 2.1 PD-1（CD279）通路 PD-1通路與CTLA-4通路相似，活化一系列分子來限制免疫活性，降低自身免疫及細胞因子的釋放，最終阻止伴隨的組織損傷[15]。此通路包括PD-1受體及其2個配體，PD-L1（B7-H1,CD274）、PD-L2（B7-DC,CD273），是細胞表面的糖蛋白，為B7家族的共刺激分子或共抑制分子。PD-L1來源于人抗原提呈細胞、T細胞、NK細胞、干細胞及非造血細胞[6]。表達PD-L2的細胞極為有限，但可以在特定環境中誘導表達，有關PD-L2在腫瘤環境及不同免疫機制中的研究目前非常少。 PD-L1、PD-L2與受體PD-1結合，后者表達于活化的和衰竭的T細胞上，并在抗原呈遞細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞表面被誘導。PD-L1與其受體結合觸發免疫受體以酪氨酸為基礎的“開關基序”的磷酸化，這一基序是PD-1細胞內區域的分段，將募集酪氨酸磷酸酶-1（Src homology domaintyrosine phosphatases-1, SHP-1）和SHP-2。這些磷酸酶進一步調節與T細胞抗原受體結合的激酶，減少細胞因子的產生、T細胞活化及靶細胞裂解。關于PD-1限制效應T細胞功能及調節T細胞作用的研究尚不充分，可能Tregs細胞在動態免疫環境中單獨發揮作用[16]。這種生理學機制可能被病毒感染或腫瘤細胞所操縱逃避免疫偵察，因此PD-L1、PD-L2與受體PD-1可以作為治療的靶點。 2.2 PD-1抑制劑 有關PD-1抑制劑在膀胱癌治療中的臨床試驗藥物數據已有多篇報道。Pembrolizumab（MK3475，以前的lambrolizumab）是人工合成的免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4, IgG4）單抗，作用于PD-1，已被USFDA批準作為轉移性黑素瘤、非小細胞肺癌等表達PD-1的腫瘤治療（診療指南）。KEYNOTE-012是一項國際多中心、多臂的Ⅰ期臨床試驗，研究Pembrolizuma在多種晚期實體瘤治療中的作用，最新關于轉移性尿路上皮癌的數據更新來源于2015年ASCO年度會議。在29位可評價的患者中總反應率是28%（至少1%的腫瘤細胞呈PD-1陽性的患者中總反應率為38%），中位總生存期是12.7個月，中位反應持續時間與檢查點抑制物的不同特點相關，沒有定論。3~4級不良事件發生率為15%。 Pembrolizuma單藥治療試驗：KEYNOTE-045，一個隨機Ⅲ期試驗，研究Pembrolizuma與傳統化療藥物（紫杉醇、多西他賽、長春新堿等）作用于已接受鉑類為基礎的化療方案的患者的治療效果（NCT02256436）。還有兩個一線Ⅱ期試驗，其中一個研究Pembrolizuma在不適于用鉑類藥物治療患者中的治療效果（NCT02335424，KEYNOTE-052），另一個研究是在患者接受過鉑類化療方案治療病情至少穩定以后的持續治療（NCT02500121）。在第二個試驗中，患者被隨機分成Pembrolizuma治療組和安慰劑組直到腫瘤進展，但安慰劑組可以交叉接受Pembrolizuma治療，這個實驗可能得出關于在一線化療接受之后進行免疫檢查點抑制劑治療最佳時間選擇的重要結論。 Nivolumab：是完全人工合成的IgG4單抗，作用于PD-1。在2016年度ASCO年會上其在轉移性尿路上皮癌患者治療中的結果首次發布，Checkmate-023Ⅰ/Ⅱ期研究了78個患者，所有的患者均接受了包括以鉑類為基礎化療方案的一種以上治療方式。總緩解率24.4%，總生存率數據尚未得出，但是51.6%的患者活到了一年。3~4級治療相關的不良事件率20.5%，較其他Nivolumab單藥治療試驗稍高。目前還有一個臨床試驗募集轉移性尿路上皮癌經鉑類化療方案治療失敗的患者，接受Nivolumab治療，但在其進展過程中可能添加CTLA-4抑制劑ipilimumab（NCT02553642）。 2.3 PD-L1抑制劑 PD-L1是一種在多種免疫細胞表面均表達的跨膜蛋白，在腫瘤細胞表面過度表達而抑制免疫識別，是PD-L兩種配體中研究最多也是最基礎的配體。阻斷PD-L1可以干擾PD-1/PD-L1結合，從而達到類似于抗腫瘤效應，但是阻斷腫瘤這邊的通路確實應該考慮到PD-1與PD-L2的相互作用，其發揮的作用至今尚不清楚，如果有作用的話，最終的效應及毒性與PD-L1抑制劑相關。 Atezolizumab是一種完全人工合成的IgG1單抗，作用于PD-L1，關于atezolizumab在鉑類治療難治患者中治療效果的結果的Ⅱ期IMvigor210臨床試驗在2016年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會上公布，并于2016年5月獲USFDA批準[12]。這是一個單臂、非雙盲試驗，研究atezolizumab在310名對鉑類聯合化療無效的局灶性晚期或者轉移性尿路上皮癌患者中的治療效果。最新分析得出：總體客觀緩解率為15%，但是免疫細胞高表達PD-L1者（通過免疫組化檢測）緩解率為26%。總體中位總生存時間為7.9個月，但是免疫細胞高表達PD-L1的患者中位總生存時間為11.9個月，3~4級免疫相關不良事件發生率為15%。在此基礎上，一個研究atezolizumab在鉑類難治患者中治療效果的隨機Ⅲ期試驗（IMvigor 211, NCT02302807），與Pembrolizuma試驗相似，患者被隨機分為兩組，一組給予atezolizumab，另一組則由患者選擇一種常規化療藥物（鉑類、吉西他濱、長春新堿）。另外一個進行中的atezolizumab單藥治療試驗，根據診斷性PET（Positron Emission Tomography）成像判斷療效（NCT02478099）。此外，在2016年ASCO會議上，一個納入了不適宜以用鉑類為基礎的一線化療藥物治療的患者的隊列研究（IMvigor210）的首批數據出爐，包括試驗結果發現119名患者均治療有效且安全的有效性及安全性數據，其中客觀總體緩解率為19%，中位總生存時間為10.6個月，毒性與其他類似試驗相似[18]。 Durvalumab（MED14736）是另一種PD--L1抑制劑，其相關研究結果同樣是在2016年ASCO會議發表[19]。這個Ⅰ期臨床試驗是研究durvalumab在多種實體瘤中的治療效果。其中納入在先前的含鉑類化療藥物治療后病情有所進展的轉移性尿路上皮癌患者61人。共有42人治療反應是有價值的，總體緩解率達31%。在這個研究中，研究者把PD-L1作為生物標記，但要求在腫瘤細胞或免疫細胞中染色≥25%為陽性，這與最近其他關于免疫檢查點抑制劑的研究稍有不同，其他研究主要闡明表達較低水平PD-L1的腫瘤對抑制劑的較低水平但真實的藥物反應。此研究將PD-L1表達陽性的臨界值定義得更高，是因為同時包括了腫瘤細胞及免疫細胞兩者的表達量，提高PD-L1表達陽性的細胞數量從而使得可能出現抗腫瘤反應率更高，但是在這種定義下，在更大規模的臨床試驗研究中能否證實其顯著性差異，仍需要進一步追蹤。總的來說，與其他PD-L1通路抑制劑單藥實驗相比，這樣的結果無論從有效性還是毒性方面來講都是較為有優勢的。因此Durvalumab被USFDA評為“突破性治療方式”，以促進其在轉移性尿路上皮癌治療中的研究進展。 Avelumab（MSB0010718C）另一種相關的PD-L1單抗，是完全人工合成的IgG1，在IB期臨床試驗（JAVELIN實體瘤試驗）中，Avelumab對于鉑類化療藥物難治療的轉移性尿路上皮癌是有效的，根據2016ASCO年會上發表的數據提示，3~4級以上治療相關不良事件發生率很低（11.4%），沒有治療引起的死亡案例。報道的總體緩解率為18.2%，在PD-L1表達陽性（此研究定義為僅在腫瘤細胞中的表達陽性率≥5%）的治療反應率為50.0%，而在PD-L1表達陰性的患者中治療反應率僅為4.3%，總生存率為12個月的達50.9%。 2.4 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是一種表達于活化T細胞表面的受體，與共刺激蛋白CD28競爭下調輔助T細胞（helper T cell, Th）的活性并增強Tregs細胞的免疫抑制作用。CTLA-4拮抗劑ipilimumab是2011年USFDA批準的第一個免疫檢查點抑制劑[11]。盡管首次批準是用于惡性黑素瘤治療，其在其他疾病的治療臨床研究仍在進行中，包括轉移性膀胱癌。 Ipilimumab是完全人工合成的IgG1單抗，拮抗CTLA-4，在尿路上皮癌中首先作為新輔助療法研究，具有重要的免疫性藥效學影響。早期結果來自于一線化療方案鉑類+吉西他濱聯合治療與其對比研究（NCT01524991），在2016年GU ASCO討論會上發表。聯合治療并不使毒性增強（3~4級免疫相關不良事件發生率與其他ipilimumab相關研究相比類似），但也不能增強療效（總體緩解率為64%，與傳統化療單藥治療相似）。 另一種CTLA-4拮抗劑tremelimumab是IgG2單抗，在一個Ⅱ期研究中研究tremelimumab單藥治療在實體瘤中的治療效果，正在募集轉移性膀胱癌患者（NCT02527434），聯合治療的相關研究尚在探索中。 除了PD1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑外，針對其他免疫檢查點的抑制劑也可能在膀胱癌免疫治療中發揮作用，目前正在研發中。 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