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時間：2017-10-10 作者：海得康 【轉載】 大約15%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者包含表皮生長因子受體（EGFR）基因活化突變。在第一代和后續的第三代EGFR-TKIs治療后都能觀察到EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥，這類患者中大約5%的耐藥機制是轉化為小細胞肺癌（SCLC）。在所有患者中，腫瘤保持典型的EGFR驅動突變（但下調EGFR的表達），這表明SCLC由EGFR突變克隆進化而來。此外，這些轉化而來的SCLC擁有一個分子特征：抑癌基因RB1的基因組缺失——該特征幾乎普遍存在于SCLC。然而，這種NSCLC到SCLC轉化的克隆進化基礎尚不清楚。 與這篇評論同時發表的文章中，Lee等就這個問題提供了新穎而有趣的見解。作者研究了21例經過EGFR TKI治療后轉化為SCLC的EGFR突變肺腺癌（LADCs）。在這個群體中，他們深入研究了4例患者，這些患者在治療過程中的多個時間點，包括轉化前（LADC）和轉化后（SCLC），均獲取了腫瘤組織。作者進行多項重要觀察。 首先，在連續獲取腫瘤的基礎上，作者采用腫瘤細胞組分的二維繪圖顯示存在三個不同的突變細胞簇：一個是LADC和SCLC共有的，其中包含EGFR驅動突變和主干突變；另外兩個突變簇分別是LADC和SCLC所特有的。這些結果表明，LADC和SCLC克隆直接由原始克隆各自分化而成。作者還可以通過每個分支的過客突變模式推斷出在EGFR抑制劑治療之前可能就出現了這些不同的亞克隆。值得注意的是，導致TKI耐藥的EGFR改變（包括T790M和局部EGFR擴增）僅在LADC觀察到，而與經典SCLC相關的突變（包括PIK3CA突變和MYC擴增）只出現在SCLC細胞簇中。此前已發現EGFR突變NSCLC的特征是混雜有T790M陽性亞克隆， Lee的研究[4]支持并擴展了這個概念。 其次，作者指出包括LADC和SCLC的所有連續獲取腫瘤，均出現Rb1和TP53的雙等位基因缺失。對17例最終轉化成SCLC的治療前EGFR突變LADC患者進一步免疫組織化學染色（IHC）發現Rb和p53缺失，然而在58例未出現轉化的EGFR突變LDAC對照組中Rb和p53缺失極為罕見。利用這組數據，作者計算出確診時p53和Rb失活的EGFR突變LADCs轉化為SCLC的相對風險增加了42.8倍（95% CI，5.88-311）。這種基于免疫組化的檢測方法為Rb和p53提供了一個重要的功能衡量指標，Rb缺失是無核表達而p53缺失分為無核表達或核表達不強（與失活一致）。因為TP53和RB1可以通過多種機制失活，這種基于蛋白質功能的檢測可以克服基于DNA分析的局限性。 最后，作者提出了一個有趣的問題：如果EGFR TKI治療前就存在SCLC和LADC的EGFR TKI耐藥克隆，而SCLCs往往因高有絲分裂指數而迅速進展，為什么臨床實踐中SCLC克隆需要數個月至數年才出現？此前我們的研究發現RB1缺失不足以驅動SCLC轉化，表明腫瘤中一定發生了其他促進SCLC轉化的改變。作者發現，轉化而來的SCLC克隆富集了載脂蛋白B mRNA編輯酶、催化多肽樣（APOBEC）–相關突變譜等分子特征，（這些特征）屬于胞嘧啶突變型，見于某些病毒誘導惡性腫瘤[7]和20%至25%的肺鱗癌和腺癌。他們推測，APOBEC相關突變程序驅動高頻突變并最終產生初始潛伏亞克隆。另外，APOBEC相關突變譜，也可能是另外一個導致SCLC轉化的分子過程的伴隨結果。因而，雖然他們的觀察并不能完全解釋SCLC亞克隆的生長機制，但是為這個過程的相關變化提供了新見解。值得注意的是，最近已經報導了SCLC轉移性生長和化療獲得性耐藥的表觀遺傳變化。因此，評估表觀遺傳改變與NSCLC至SCLC轉化是否有關將很有趣，如果相關的話，是否針對表觀遺傳修飾進行治療將是一種有效的策略。 隨著具有強大抗EGFR T790M突變活性的第三代EGFR抑制劑-奧希替尼的引入，我們是否會開始看到更多的SCLC轉化腫瘤成為另一種耐藥機制。如果基于正在進行的臨床試驗(ClinicalTrials.gov 標識符: NCT02296125)的結果，開始將奧希替尼用于一線治療，將與該耐藥機制有很大相關性。奧希替尼和其他三代EGFR TKIs治療后獲得性耐藥研究的患者總數仍然很少，所以盡管已經觀察到了SCLC轉化，但是這種逃避機制的最終頻率仍不清楚。因為這類轉化對應的克隆似乎在基線不一定存在，我們根據Lee的研究結果[6]推測奧希替尼治療后的SCLC轉化發生率與一線TKIs治療后相似(約5%)。如果闡明了影響SCLC轉化時間表的其他因素，就可以研究具有轉化易感性基線的EGFR突變患者的最佳治療順序。 盡管LADCs克隆進化并轉化為SCLC有了這些巧妙而新穎的見解，但是幾乎沒有可以指導臨床決策數據，這些SCLC的臨床處理仍然面臨巨大挑戰。像Lee那樣，對患者樣本深入研究，最終可能有助于為臨床制定更好的治療策略。由于SCLC對鉑類聯合足葉乙甙化療高度敏感，通常其有效達50%，盡管不是所有患者在轉化時都有這種治療的適應癥，但目前這一方案是SCLC轉化EGFR突變患者的首選治療。包括免疫檢查點抑制劑和靶向DLL3的抗體耦聯藥物rovalpituzumab tesirine等新研發的經典SCLC臨床治療策略，也應該立即在EGFR突變SCLC轉化的特殊腫瘤中進行研究。 至于當前在臨床實踐中如何處理這類患者，我們有以下建議。臨床實踐中根據Lee的描述應用IHC檢測Rb和p53。確診EGFR突變LADC患者時檢測p53和Rb狀態可能有助于預測哪些腫瘤很有可能轉化為SCLC。這些信息可以促使臨床醫生更頻繁地監測這些患者的病情，或者在存在進展征象時可以更早地獲得活檢標本。此外，我們建議在此類患者中進行侵襲性腫瘤活檢，而不是單純依靠非侵入性液體活檢，如血漿循環腫瘤DNA分析。基于血漿的檢測技術有助于一線EGFR TKIs獲得性耐藥時檢測T790M，但是目前無法檢測組織學轉化[15]。需要更多的研究以確定是否存在阻斷SCLC轉化過程的策略，對SCLC轉化的高危LADC患者早期整合SCLC定向治療是否可以改善療效。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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