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時間：2017-09-29 作者：AZD9291 【轉載】 腫瘤的治療和耐藥：從進化的角度思考和應對 我所接觸的很多患者存在耐藥的情況了，基因檢測結果清晰地顯示EGFR基因T790M和C797S順勢構型，但是就是沒有辦法，暫時也沒有藥物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的試驗，把這個藥物和愛必妥聯合使用，誰知道有多少有效率，要知道這個I期臨床試驗結果都沒有。或者，我們應該退一步思考一下，是不是抗癌之戰的策略上出現了問題，即便多少次提倡與癌共舞，但是我們總是抑制不住要把盡可能多的藥物使用上，目的是把腫瘤細胞徹底地殺干凈。或者它們根本就是殺滅不干凈。腫瘤是體細胞的一種進化腫瘤從某種程度上可以說是一種進化的玩意，也有一本書講腫瘤與進化的關系。電影《超體》也提到：細胞在環境適宜的時候選擇繁衍，在不適宜的時候選擇永生，腫瘤細胞不受控制的瘋狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有點像永生。 不過癌細胞自己是沒有智慧思考到自己殺死了人體宿主，自己根本沒有辦法永生，它們做的只是瘋狂地奪取養分，瘋狂地分裂增殖、轉移。很多時候，我們可以想象，如果可以和癌細胞對話，告訴它們不要這么猖狂，你們把宿主殺死了，自己也沒有好日子，但是這只是個假想而已。 預防腫瘤我們要做的可能很簡單，就如電影《超體》里所說，讓人體細胞生存的環境適宜，潔凈的飲食、空氣和水，健康的心態，適當的運動等等。 腫瘤之所以難以治愈的根本原因在于其異質性，即人體的腫瘤細胞不是完全一樣的，否則一個藥物下來肯定都滅掉了，它們很多種癌細胞群組成的“小社會”，用任何一個藥物都不可能殺死所有的癌細胞。所以那種勸告患者的說法是不對的：“堅強一下啊，乘勝追擊，再做幾個療程的化療，癌細胞就被殺滅干凈了。”因為每一次使用化療藥物只能殺死一定比例的癌細胞，很多時候殺死的更多的是免疫細胞。 靶向藥物也是如此，那些批準上市的靶向藥物不是吃下去就藥到病除，也不是幾天之內就有效了，更不是治愈了腫瘤，而是在生存時間有了一定的延長。不管是多貴的靶向藥物都不是100%的患者都有效，而且注定還是會耐藥。原因很簡單腫瘤具有異質性，而且腫瘤細胞分裂時隨機產生很多基因突變，以增加這種異質性，癌細胞把保持和增加異質性作為其獲取生存優勢的一個法寶。 圖2：腫瘤的異質性，腫瘤病灶里有各種細胞混雜目前的影像學技術只能觀察到厘米級別的病灶，但是很多的轉移和殘留病灶可能是毫米級別的，這根本觀察不到，所以不是說看不到病灶了就是治愈了，也不能為了追求影像學觀察不到病灶而一味地過度治療。 我現在感覺那些能夠長期與癌共舞的人，更多的還是保持自己的免疫系統與癌細胞的一個平衡。如腫瘤學家所說，腫瘤耐藥不是基因突變的問題，而是進化的問題。2016年4月發表在Nature的一篇論文對腫瘤的進化和治療進行了論述，對其進行編譯，以期望可以幫助到那些正面臨藥物耐藥的患者。腫瘤的異質性2012年科學家對兩個腎癌患者的原發灶、轉移灶樣本進行基因測序，發現即便是同一個患者的兩個樣本，其基因突變也是不同的。每一個患者身上的不同樣本能發現100個突變。圖3：原發灶、轉移灶，甚至同一病灶不同位置基因突變存在很大差異 腫瘤細胞不斷分裂，增殖，新的突變導致產生新的腫瘤群，表現在一顆樹不斷產生分枝（見下面的圖4）。如果一種治療手段可以直接攻擊那顆樹的主干，也就是最原始的基因突變，可能是效果最好的。有一些藥物是這樣做的，但問題是隨后不久也面臨著復發。 常規治療手段使得“我們如此迷戀腫瘤越小越好，但是忽略了那些殘余的耐藥細胞。”因此如果可以同時靶向腫瘤主干線的多個突變，或者可以有較好的效果。如果使用兩種靶向藥物，或者存在多處轉移的患者使用三種靶向藥物，也許效果會更好。但問題是很多基因突變是沒有靶向藥物的，因此研究者開始將眼光投向免疫治療。 由于腫瘤細胞存在基因突變，因此其細胞表面的抗原與正常細胞的不同，可以被免疫系統識別。研究發現如果癌細胞表面異常的抗原是來源于主干突變（腫瘤進化樹的靠前的樹干），則往往效果較好，患者生存期也較長，這也好理解，因為這樣免疫系統滅掉了多種癌細胞。 目前正在開展的研究-TRACERx，將對850名肺癌患者的治療過程進行追蹤，研究治療的不同階段，腫瘤遺傳變異的進化情況。獲得這項研究的數據，研究者希望可以以進化的角度進行腫瘤的治療。當然這可能會運用細胞治療，不過這可不是前段時間被抨擊的那種細胞治療，而是把那些可以識別腫瘤主干基因突變的免疫細胞挑選出來，擴增并且回輸。圖4：在治療腫瘤時運用進化生物學的思維研究者最近開始意識到之前的腫瘤治療存在一些錯誤。醫生使用患者能承受的最大劑量的化療，希望在耐藥性產生之前將腫瘤全部殺滅。實際情況是沒有治療前，那些耐藥突變就存在了。那些耐藥細胞之所以很少，是因為耐藥性往往也意味著適應性的降低，如果使用大劑量化療，反而使得那些原本不具有生存優勢的耐藥細胞獲得了生存優勢。這好比是一把雨傘，下雨的時候雨傘是好東西，但是沒有下雨的晴天，雨傘是一個負擔，癌細胞會傾向丟失耐藥基因。因此如果能巧妙地利用腫瘤細胞群之間的競爭，這將有助于患者長期獲益。 研究者在移植了乳腺癌細胞的老鼠身上開展的研究發現，這一進化思維是管用的。第一組老鼠使用能耐受的大劑量紫杉醇，一旦治療停止，腫瘤很快就復發了。第二組老鼠使用的是跳躍計量，即時而高計量，時而低劑量，但效果也不理想。第三組老鼠使用可耐藥的大劑量紫杉醇，一旦觀察到腫瘤縮小，立即降低藥物計量，效果非常明顯。5只老鼠的3只甚至不再需要藥物了。這其實就是利用了腫瘤的藥物敏感細胞和耐藥細胞的競爭關系。 最近新英格蘭醫學雜志有個報道，在ALK靶點上有一個經典的案例，即一個患者開始使用第一代靶向藥物克唑替尼，耐藥后使用了第三代ALK抑制劑3922，后來3922也耐藥了，患者的肝部病灶出現了增殖，基因檢測發現了L1198F突變，這個突變竟然對之前耐藥的第一代ALK抑制劑克唑替尼敏感。腫瘤學家認為可以巧妙地引導腫瘤按照這一路線發展。 他們以一個故事來展示這個思路：為了消滅老鼠，引入了老鷹，但是老鷹只能在空中殺滅在空曠地方出現的老鼠，藏在灌木叢的老鼠則發現不了。為此再引入一個老鼠的天敵——蛇，蛇伏擊藏在灌木叢的老鼠，但是跑到空曠地方的老鼠則沒有辦法，因為空曠地方老鼠能輕易地觀察到蛇的出現就逃走了，但是躲在空曠地方的老鼠又可使用天空的老鷹來解決。通過老鷹和蛇的交替使用，可以把老鼠給極大地限制住。 對于肺腺癌患者來說，有很高的概率存在EGFR突變，使用第一代靶向藥物特羅凱或易瑞沙后，逐漸產生了T790M耐藥，因此可以再次使用第三代靶向藥物奧希替尼，但是奧希替尼也會耐藥，產生最開始我們所說的C797S。因此澳大利亞墨爾本彼得·麥卡勒姆癌癥研究中心的科學家準備進行這樣的一個臨床研究。 1存在EGFR突變的患者首先使用第一代靶向藥物，特羅凱或者易瑞沙。 2患者出現耐藥后，且確定是T790M突變導致的耐藥后，更換至第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291）。 3使用外周血做樣本，監控血液里T790M突變的頻率下降情況，如果T790M突變比例出現大幅下降，則更換至第一代靶向藥物。 4繼續監控血液樣本中T790M突變出現的頻率，如果開始出現大幅度上升，則更換至第三代靶向藥物。 5一代和三代靶向藥物輪換，利用腫瘤細胞間的競爭，達到患者長期獲益的目的。 這個臨床試驗是否已經開展了不得而知，也沒有人能保證這個策略一定管用。這個臨床試驗有這么幾個問題：1目前抽血做基因檢測的價格還是比較高的？很多家庭承擔不起這樣反復抽血檢測。2使用什么技術跟蹤檢測T790M出現的頻率？T790M出現的頻率真實反映體內癌細胞的比例嗎？二代基因檢測技術檢測血漿游離腫瘤DNA的靈敏度也需要提高，有時測不到。某些PCR的檢出測靈敏度不錯，但是有的PCR方式不能給出來T790M的突變頻率。3癌細胞也許會向其他耐藥基因和位點進化，如c-MET擴增，下游KRAS等激活等。 以上這些問題值得思考，當然相信也應該有辦法克服。一個辦法是使用數字PCR監控EGFR和ALK的這些突變位點，數字PCR可以進行定量，靈敏度高于ArmsPCR，而且價格也較為合適。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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