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時間：2017-09-27 作者：PD1 【轉載】 在人類抗擊癌癥的歷程中，最大成績之一便是極大地降低了白血病兒童的死亡率。從20世紀60年代到21世紀初，兒童罹患急性淋巴細胞白血病的存活率從不足10%上升至90%。戲劇性的是，這一重要成果的取得并非是因為人們發明了新藥或者新技術，而是人們利用手頭上現有的藥物，針對性地聯合使用，取得聯合收益，即為“聯合治療”策略。 聯合治療不只是幾種抗癌藥的簡單混合，首先應該明晰每種抗癌藥物的作用機理，分析每種藥物的臨床收益，其次確診患者的病情，采取合適的藥物組合，制定科學的服藥順序、劑量、療程等等，聯合用藥就是希望各種藥物形成合力，為患者帶來最佳的治療效果。 直到今天，腫瘤的聯合治療一直為人們所重視，尤其是當一種新型的治療方式——免疫治療興起的時候。免疫療法，可以調動身體的免疫系統來抗擊癌細胞，為聯合治療的實施提供了一個新的選擇。眼下，當紅的免疫治療藥物——免疫檢查點抑制劑，已經在單獨的臨床試驗中取得了振奮人心的療效。成百上千個包含免疫治療藥物的臨床試驗在迅速開展，人們迫切地想知道，免疫檢查點抑制劑與放射、化療、病毒療法、細胞療法等手段聯合使用會得到怎樣意想不到的收獲。 腫瘤免疫治療簡史 100年前，幾位內科醫生無意中發現，細菌感染能使一些腫瘤患者的病情得到緩解。這些不可思議的事件拉開了免疫治療研究的序幕，研究者們提出了一個假設：細菌感染或許能夠激發免疫系統，進而消滅腫瘤細胞。 經過了幾十年的摸索，研究者們終于弄清了一些關鍵的問題。他們發現腫瘤可以抑制免疫應答，就拿抗擊癌細胞的關鍵武器——T淋巴細胞來說，它們有時剛剛聚集在腫瘤邊緣，作用就停滯了。后來的研究證實，一系列的檢查點蛋白讓T淋巴細胞陷入了“沉默”，這些具有抑制性的檢查點蛋白，一方面能夠保護我們的身體免受自身免疫的傷害；另一方面，它們同樣保護腫瘤組織免受免疫系統的“攻擊”。體內的腫瘤細胞便“有機可乘”，腫瘤組織迅速蔓延壯大。 1996年，免疫學家James Allison發現，關閉一種名為CTLA-4的檢查點蛋白，能夠使小鼠免受腫瘤的侵襲。這一發現表明，存在“重新激活”T淋巴細胞的方法，以此來抗擊腫瘤細胞。 2011年，FDA批準了第一個免疫檢查點抑制劑——伊匹單抗(Ipilimumab)，Ipilimumab抑制CTLA-4蛋白的活性，用于治療晚期黑色素瘤。臨床試驗顯示：只有20%的患者從Ipilimumab獲得臨床收益，生存期延長平均不足4個月。短期來看，Ipilimumab只取得一般的療效，然而，接受Ipilimumab治療的一小部分患者存活期超過了10年。這和目前上市的一些新藥形成鮮明的對比，這些新藥普遍存在短期內響應率高，但長期會產生耐藥性，響應率滑落的問題。 Ipilimumab之后，一大批免疫檢查點抑制劑開始進入臨床試驗。Ipilimumab的研發者——百時美施貴寶，接著推出了武納單抗(Nivolumab)，這是一種PD-1抑制劑。近年來，免疫療法儼然成為學術界、醫藥界的“新寵”。免疫檢查點抑制劑類藥物蓬勃發展，令人遺憾地是，它們還是沒能逃出抗癌藥類似的“宿命”：只有小部分患者得到長期的緩解。另外，藥物對于某些類型的癌癥的響應率極低，比如前列腺癌和胰腺癌。 一個可能性的解釋是，那些對于藥物響應極低的患者，在治療的時候，體內腫瘤邊緣并未出現T淋巴細胞陣列，即腫瘤部位未出現紅腫。研究人員推測，如果可以首先激活T淋巴細胞，然后將這些細胞引導至腫瘤邊緣，或許可以提高免疫檢查點抑制劑的療效。 靶向藥物針對于某種特定腫瘤突變類型，患者一般對其響應度較高，但這僅能持續一小段時間。檢查點免疫治療響應度不高，但對于有效的患者，其傾向于長久地發揮作用。腫瘤學家正努力找到兩類藥物聯合治療的最佳選項。靶向治療、免疫治療與傳統治療的療效對比，如圖1所示。 基于免疫檢查點抑制劑的聯合用藥 基于這個現實，研究者進行了免疫檢查點抑制劑聯合用藥的嘗試。放射治療或者化療都能殺死大量的腫瘤細胞，這些死亡的細胞能夠釋放出具有免疫原性的蛋白，這會激活免疫系統，進而對腫瘤細胞進行“圍剿”。其實，抗癌疫苗也是類似原理，疫苗攜帶的抗原能夠激活免疫系統。 第一例聯合治療是在兩個免疫抑制劑——Ipilimumab和Nivolumab之間展開的。雖然它們都旨在“喚醒”的T淋巴細胞，但采用了不同的作用途徑，Ipilimumab抑制檢查點CTLA-4蛋白，Nivolumab抑制檢查點PD-1蛋白。通過聯合治療，在小鼠身上出現了明顯的腫瘤發炎區。有理由相信，通過抑制兩種檢查點蛋白，可以使T淋巴細胞更具腫瘤殺傷力。 在治療晚期黑色素瘤的臨床試驗中，Ipilimumab單獨用藥，響應率只有19%；而Ipilimumab和Nivolumab聯合用藥則可得到58%的響應率。當然，聯合用藥會出現更多危險的副反應，臨床醫生正在研究如何處置這些免疫副反應。一般來說，Ipilimumab對肺癌患者幾乎沒有幫助，但對肺癌患者采用Ipilimumab和Nivolumab聯合治療的研究正在開展中。在臨床試驗中，PD-1抑制劑除了與CTLA-4蛋白抑制劑聯合使用外，還與TIM-3 、LAG-3等檢查點蛋白的抑制劑聯用。 自2001年以來，Ipilimumab已經開展了數十個臨床試驗。和其它的免疫檢查點抑制劑一樣，它被越來越多地用于聯合治療的臨床試驗中，如圖2所示。 近年來，全球范圍內獲批了幾個聯合療法藥物，包括兩個甚至多個靶向藥物的組合。2012年6月，FDA批準了治療乳腺癌的組合療法，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗(兩者均由羅氏開發)的組合藥物；2014年1月，FDA加快批準了治療不能切除的或轉移性黑色素瘤的聯合療法，包括達拉非尼和曲美替尼；2015年10月，FDA加快批準了首個免疫檢查點抑制劑的聯合療法，包括PD1抑制劑Nivolumab(Opdivo)和CTLA4抑制劑Ipilimumab (Yervoy)，用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤。 此外，聯合治療也能讓一些瀕臨失敗的候選藥物重煥生機。比如，CD40蛋白可以激發免疫應答，在動物試驗中具有抗腫瘤潛質，但在早期臨床上表現令人失望，許多CD40在研項目因此陷入停滯。多年以后，在小鼠試驗中發現，CD40蛋白和免疫檢查點抑制劑聯用可以促進CD40的療效。目前，至少有7家公司在研發CD40蛋白藥物，腫瘤免疫學家已經將該蛋白列為最感興趣的靶點之一。與之類似，腫瘤疫苗也經歷著坎坷漫長的研發歷程，臨床試驗中的一次次失利讓研發舉步維艱。免疫檢查點抑制劑的出現，正打破這一局面，目前至少有20多個關于腫瘤疫苗與免疫檢查點抑制劑聯用的臨床試驗。 還有很多有潛力的藥物組合是在偶然中發現的。美國約翰.霍普金斯大學的一些研究者們從事表觀遺傳藥物的臨床研究，表觀遺傳藥物可以改變染色體上的化學修飾。他們將一些對該藥物無響應的肺癌患者轉移進一項Nivolumab的臨床試驗，其中5人得到了治療響應，如此高的反應率大大超出了原先的預期。這一偶然發現，促成了表觀遺傳藥物與免疫檢查點抑制劑聯合用藥的臨床試驗，臨床前的研究表明，表觀遺傳藥物可以激發免疫反應。 聯合用藥的確會為腫瘤的治療帶來幫助，醫藥界對此的熱情也空前高漲。靶向藥物會精準地識別突變蛋白，往往對此種突變型的腫瘤患者具有較高的響應率。但腫瘤很容易耐藥性，靶向藥往往“鞭長莫及”。研究者相信，如果將靶向藥和檢查點抑制劑“強強聯合”，他們可以得到高響應度，藥效持久的抗癌藥物。部分組合藥物正處于晚期臨床開發中，如表1所示。 結 語 事實上，聯合治療并非如當初設想的那般簡單。比如，黑色素瘤的靶向藥BRAF蛋白抑制劑與Ipilimumab聯用的臨床試驗因肝毒性被迫中止。這說明，聯合用藥可能會帶來意料之外的毒副反應。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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