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時間：2017-09-27 作者：PD1 【轉載】 免疫檢查點抑制劑在某些癌癥病人體內可以很好地產生并維持響應；然而這些藥劑，尤其是anti-PD1/ PDL1抗體只是在一小部分病人體內起作用。隨著研究者對T細胞生物學和腫瘤微環境的了解逐漸加深，他們已經開始嘗試把免疫療法結合起來應用，使更多的癌癥病人可以從這一類癌癥治療手法中獲益。 易普利姆瑪（Yervoy）與納武單抗（Opdivo）的結合就是其中之一，并且已在臨床試驗階段取得了令人欣喜的成果，美國FDA因此批準了這一療法可應用于特定的黑色素瘤病人的治療。 AACR期刊最近刊登了一組研究，揭示了結合兩種免疫療法可能造成的無法預期的副作用，討論了兩種藥序貫治療情況下，抑癌作用和存活率的提高背后有怎樣的機制。研究強調了我們對現有臨床試驗階段正在測試的免疫療法的結合必須進行系統性的評估。 這項刊登在《Clinical Cancer Research》和《Cancer Immunology Research》上的研究，探討了若把針對腫瘤壞死因子受體超家族成員4（亦稱OX40）的抗體與anti-PD1抗體結合，是否可以提高抑癌響應和存活率。 然而這組研究發現，對小鼠聯合使用兩種療法并不產生協同效應或累加效應；反而這種聯合使用產生了不良效果--- anti-OX4抗體的有效作用被抵消了，T細胞凋亡，治療效果和存活率均不如單一藥物治療。 Anti-OX40和anti-PD1的結合原理 當OX40興奮劑被配體激活時，它會促使T細胞活化、分化和擴增，從而增強T細胞的效應功能和抑癌響應。PD1 是T細胞上的一個免疫檢查點蛋白。Anti-PD1抗體通過PD-1向T細胞釋放“制動”信號，這是癌細胞運用的信號，這樣T細胞可以發揮抑癌功效。 在《Clinical Cancer Research》刊登的這項研究中，研究者做了一個試驗，使用anti-OX40來激活帶有人類乳腺腫瘤的小鼠體內的T細胞（該腫瘤對anti-PD1療法不敏感），這種情況下，是否會發生anti-PD1耐藥逆轉。這種模式常常用來刺激絕大部分對anti-PD1療法無響應的病人。數據顯示使用聯合療法后，anti-PD1抑制了anti-OX4O的治療效果，產生了細胞因子風暴式的事件，造成脾臟腫大，T細胞上的免疫檢查點CTLA-4和TIM-3也隨之增多。 作者表示，免疫療法的聯合使用及后續產生的急性細胞因子風暴響應可能會產生“打地鼠”效應，也就是說當一個檢查點（比如PD1）被壓制后，另一個抑制型受體會出現（比如TIM-3）。他們同時還表示這樣可以有更多的機會對這些可作為生物標志物的受體進行監控，從而衡量結合療法的使用成功率情況。 序貫治療不失為一種解決方案 研究者發現PD-1阻斷的時機對于結合療法的效果很重要：首先用anti-OX40來激活T細胞，之后運用anti-PD1治療，請注意順序不要顛倒，上述方案可以顯著提高結合療法在小鼠（對anti-PD1不敏感）身上試驗的效果。這一序貫治療可以延緩腫瘤進展，30%的小鼠可見整體腫瘤衰退。 高級研究專家Bernard A. Fox博士是普羅維登斯癌癥中心Harder Family 癌癥研究榮譽主席，也是波特蘭Earle A. Chiles研究中心分子與腫瘤免疫學實驗室主任，他告訴我們：“我們的研究表明，使用anti-OX40治療病人，接著再使用anti-PD1，這一方案值得研究和試驗。這或許是最佳的搭配順序，可以增加T細胞的增殖，減少T細胞死亡，保持T細胞數量同時而無需像許多其他抑制型受體那樣需上調T細胞數量。” 《Cancer Immunology Research》上刊登的這篇論文顯示，在小鼠體內，anti-PD1和anti-OX40的同時引入抑制了anti-OX40對T細胞產生的特有的積極效果，壓制了療效。兩種療法結合后的負面影響是抗原特異性T細胞的誘導凋亡。 高級研究專家Samir N. Khleif博士是喬治亞癌癥中心的教授、GRU杰出科學家、及臨床醫師，他向我們解釋道：“化學療法是，你先用一個錘子敲擊腫瘤，再換另一個錘子敲擊這個腫瘤。我們都知道大部分情況下結果是不錯的。但是單用一種免疫療法治療病人可能改變腫瘤微環境和T細胞生物學信號，所以當你再啟用另一種免疫療法時，它的工作方式可能和之前預期的完全不同，并且造成與預期完全相反的結果。” Khleif博士及其團隊發現，使用了anti-OX40和anti-PD1的序貫治療的療效并不優于單獨使用anti-OX40的療效。與Fox及其團隊的研究不同的是，接受了anti-OX40的小鼠仍繼續接受了anti-PD1。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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