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時間：2017-09-26 作者：吉三代 【轉載】 對治療丙型肝炎的直接抗病毒小分子藥物或“DAA”藥物有了解的人不會陌生“吉一代”、“吉二代”、“吉三代”這幾個詞，它們對應了來自同一家公司的三種直接抗HCV藥物。其中，“吉一代”索磷布韋（已在中國取得上市許可，商品名索華迪）同時還是“吉二代”、“吉三代”的重要組成部分。該藥先后獲得美國FDA頒發的突破性療法認定與優先審評資格�！都毎冯s志上曾有文章將索磷布韋的成功稱為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一�！� 我國肝病醫生對索磷布韋治療慢丙肝的療效和安全性可能已經了然于胸，不過今天，讓我們從另一個角度來認識這個重磅藥物。 2016年秋，有“諾貝爾風向標”之稱的美國科學最高獎拉斯克獎的臨床醫學獎項頒給了三位科學家，他們在索磷布韋的研發道路上起到了關鍵性作用，他們是：美國華盛頓大學圣路易斯分校Charles Rice教授、德國科學家Ralf Bartenschlager教授和美國Michael Sofia博士。 在發現HCV后的很長一段時間里，體外復制產生HCV的嘗試無一不以失敗告終。這使得新藥研發止步不前。 1997年，《科學》雜志發表了Rice教授的研究成果，獲得了第一個突破--找到了能感染動物模型的HCV RNA序列。他比較了大量從患者體內分離出的HCV RNA，找到了它們的“共有序列”（consensus sequence）。這條“標準”RNA成功引起了實驗動物（猩猩）感染丙型肝炎。這項突破性進展刊登在《科學》雜志上。 1999年，《科學》雜志發表了由Bartenschlager教授取得的第二個突破--找到了HCV復制的細胞模型。他對HCV的共有序列進行了編輯加工，一方面只保留病毒復制所需的最少信息，提高其復制效率，另一方面，他們在這段經刪減的RNA序列上加了一段G418抗性基因。通過上述方法，他發現了首個能支持HCV高效復制的細胞系。 2000年，Rice教授團隊獨立開發出的支持HCV復制的細胞系也宣告成功，同樣發表在《科學》雜志。 支持HCV體外復制的細胞模型的開發成功，打破了HCV新藥研發的久凍之冰。 2005年，Sophia博士加入Pharmasset公司，參與PSI-6130的開發。PSI-6130是一種核苷類似物，能靶向HCV的RNA聚合酶，從而抑制病毒RNA的合成。該化合物在體外抗病毒作用良好、耐藥性低，但容易降解，影響其在體內的療效。 針對是否需要開發新的核苷類似物，當時公司里保守和消極的聲音占多數，但Sophia博士并未放棄，而是在不懈努力下，澄清了核苷類似物起效的機制，完成了一系列前體藥物的結構改造，這中間很多嘗試甚至是在體內實驗中從未成功過的。 這些努力給Sophia博士帶來了PSI-7851，它在臨床前試驗中的表現滿足大家預期，一度讓人們以為成功就在眼前。遺憾的是，PSI-7851并未獲得成功轉化，因為人們無法有效控制其合成步驟，將產生一系列異構體并帶來各種預料外的效應。 在一次又一次的失敗中，研發團隊獨辟蹊徑，開發了新的合成技術，獲得了PSI-7851的一種異構體，PSI-7977。這個冷冰冰的編號所代表的分子實體就是后來鼎鼎大名的于2013年在美國獲批正式用于丙肝患者的索磷布韋。 索磷布韋，英文為sofosbuvir，其前面幾個字母正是來源于Sophia博士的姓氏，稱其為索磷布韋之父也毫不為過。 隨后，索磷布韋成為多種治療方案中的主要成分，與干擾素、蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑等聯用，給眾多丙肝患者帶去了治愈希望。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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