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時間：2017-09-25 作者：AZD9291 【轉載】 EGFR突變NSCLC患者的 MET擴增耐藥機制 Camidge 將EGFR TKI 耐藥分為4 類，包括：①出現耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化；④下游信號通路激活，如BIM 的多態性導致EGFR-TKI 的原發耐藥，通過MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產生EGFR-TKI的獲得性耐藥。 Engelman等于2007年首次提出原癌基因MET的擴増是第一代EGFR-TKI的一種繼發性耐藥機制。MET擴增的耐藥機制為MET與ErbB3 結合，繞過EGFR 激活下游PIK3/AKT 介導的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡。近幾年來，其他學者發現MET擴增也是阿法替尼、AZD9291和CO-1686等新一代EGFR-TKI的重要耐藥機制。 EGFR TKI耐藥患者的MET擴增分二種情況：EGFR+MET和EGFR+T790M+MET，比例約10-20%。EGFR TKI耐藥患者的MET擴增在體內的分布具有時空異質性，在腫瘤的不同進程，原發腫瘤和轉移病灶內的分布都可能不一樣。 聯合用藥方案克服MET擴增耐藥 MET擴增可致EGFR TKI耐藥，但此時EGFR 通路仍然活躍，若要克服耐藥，可在原有EGFR TKI的基礎上聯合MET通路抑制劑。 2014年年會上公布了Capmatinib（INC280）聯合吉非替尼，治療EGFR突變合并MET陽性晚期NSCLC的Ⅰb期研究結果后，吳一龍教授牽頭的國際多中心研究團隊今年在ASCO大會上繼續匯報該項目的Ⅱ期研究結果。其中，IHC++或+++且基因拷貝數（GCN）≥5被定義為MET陽性。 研究共入組83例 EGFR突變（無T790M突變）伴MET陽性的NSCLC患者，入組患者接受Capmatinib400 mg bid聯合吉非替尼250 mg qd聯合治療。 Ⅱ期結果顯示，雙通路抑制劑對于這類患者的客觀緩解率（ORR）達31%；選擇GCN≥6的患者治療后，ORR可達50%，疾病控制率（DCR）≥84%。Ⅱ期結果提示，對于EGFR TKI獲得性耐藥的晚期NSCLC患者，尤其是MET陽性高GCN的患者，MET TKI聯合EGFR TKI療法具有良好的臨床治療前景。 其他類似臨床試驗有：特羅凱聯合卡博替尼，沃利替尼聯合AZD9291等。 恩沙替尼的不良反應 最常見藥物不良反應為皮疹（49%）。3到4度不良事件為皮疹（12%），乏力（2%），厭食（2%）和搔癢（2%）。 克唑替尼的不良反應 最常見藥物不良反應（≥25%）：視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。 嚴重不良反應：間質性肺炎，QT間隔延長。 卡博替尼的不良反應 最常見藥物不良反應（≥25%）：腹瀉，口腔炎，掌足紅腫綜合征，體重減輕，食欲不振，惡心，疲乏，口腔痛，發色變化，味覺障礙，高血壓，腹痛，和便秘。 最常見實驗室異常（≥25%）：AST和ALT升高，淋巴細胞減少，堿性磷酸酶升高，低鈣血癥，中性粒細胞減少，血小板減少, 低磷血癥，和高膽紅素血癥。 嚴重不良反應：血栓，傷口并發癥，頜骨骨壞死，蛋白尿，可逆性后部白質腦病綜合征。 卡帕替尼的不良反應 最常見藥物不良反應（≥25%）：：食欲下降、惡心、嘔吐和疲勞。 最常見的 3/4 級不良反應事件：乏力（9%）和食欲下降（6%）。 劑量限制性毒性反應：乏力和血清膽紅素水平升高。 沃利替尼的不良反應 最常見藥物不良反應：惡心，發熱，皮疹，食欲減退，嘔吐，白細胞下降等。 AZD9291聯合MET TKI的耐藥問題 少數EGFR突變NSCLC患者在使用AZD9291前帶有MET擴增導致原發耐藥，或在使用AZD9291期間產生MET擴增導致繼發性耐藥。因此對于T790M突變合并MET擴增的NSCLC患者，AZD9291聯合MET TKI是可行的方案。 MET陽性定義：MET突變或MET擴增或MET高表達，MET突變不會和EGFR突變共存，在此MET陽性指MET擴增或MET高表達。 MET高表達的標準：IHC2+或3+。 MET擴增的標準：FISH法，MET/CEP7>2或MET基因拷貝數（GCN）≥5。 耐藥機制 關于MET TKI耐藥的文獻目前比較少，都處于體外腫瘤細胞實驗狀態。 （1）MET結合位置發生突變，可換一種MET TKI解決。已經有部分病友證明此方式有效。 （2） 下游通路發生激活，比如RAS-MEK-ERK或PI3K-AKT-mTOR。解決辦法是三聯方案，AZD9291+MET TKI+MEK TKI，AZD9291+METTKI+mTOR TKI或PI3K/mTOR TKI。但只有體外實驗結果，還沒有人體臨床數據。 （3）MET失活導致MET TKI失效。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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