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時(shí)間：2017-09-25 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 之前我們知道，使用一代靶向藥的患者中約50%的人會(huì)出現(xiàn)T790M突變，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥，而奧希替尼（泰瑞沙）就適用于這部分耐藥患者�，F(xiàn)在把它作為一線的治療藥物，您覺得是基于什么原理呢？ 海得康：我們大家都知道，大家非常熟悉的奧希替尼是用于T790M突變的病人。這個(gè)藥物在研發(fā)的時(shí)候，是針對(duì)有EGFR T790M突變的患者來(lái)研發(fā)的。而我們經(jīng)常會(huì)跟大家介紹一代的易瑞沙、特羅凱針對(duì)的都是EGFR這樣的特定靶點(diǎn)。所以我們的患者可能都會(huì)有這樣的一個(gè)概念：我們的靶向治療一定要有“靶”的。我們?yōu)槭裁匆鰴z測(cè)？就是你是有突變，治療才會(huì)有效。就像我們打靶一樣，你連靶都沒有，怎么可能會(huì)中呢？所以說(shuō)這就是我們靶向治療最直接的一個(gè)目的。 三代的奧希替尼，雖然它的研發(fā)是針對(duì)T790M突變，但其實(shí)它也能針對(duì)19、21這樣的常見EGFR突變。所以說(shuō)它擁有對(duì)EGFR突變的人群一線用藥的潛在基礎(chǔ)。 “生姜”您從研究的角度是怎么看待上面這個(gè)問(wèn)題？ 海得康：在很早的時(shí)候，研究奧希替尼的人都知道，它是對(duì)這些EGFR常見突變都有覆蓋的。但是在商業(yè)化的過(guò)程中有一個(gè)考慮，就是如果已經(jīng)有一線的藥存在了，還要再做更多的同類藥，實(shí)際上是一種資源的浪費(fèi)——真正需要考慮的是沒有能夠治療的那些病癥。比如克服耐藥性是一個(gè)更急迫的需求，所以當(dāng)時(shí)是朝這個(gè)方向去推廣的。實(shí)際上并沒有說(shuō)它不能治療其他的患者，只是當(dāng)時(shí)強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)是T790M這么一個(gè)獲得性耐藥突變。 一些患者表示即使不考慮經(jīng)濟(jì)的因素，也不愿意在一線使用奧希替尼，這大部分情況下都是因?yàn)樗麄冇X得如果把奧希替尼這么強(qiáng)大的藥物放在一線使用，會(huì)影響總生存期。我想知道王老師您是怎么看的？因?yàn)楝F(xiàn)在我們得到的數(shù)據(jù)是無(wú)疾病進(jìn)展期（PFS），大概是18.9個(gè)月。您是如何看待用藥的順序問(wèn)題呢？ 海得康：關(guān)于用藥順序的問(wèn)題，其實(shí)除了我們的患者關(guān)注，也是我們醫(yī)生非常關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)，因?yàn)樗鼱可娴轿覀兊尼t(yī)生怎么樣去給病人做臨床的推薦。FLAURA研究公布的一個(gè)數(shù)據(jù)就告訴我們，如果我們把這個(gè)三代的EGFR TKI用在一線治療的話，可以給病人帶來(lái)PFS的時(shí)間是達(dá)到18.9個(gè)月，大家可能會(huì)對(duì)這個(gè)PFS時(shí)間會(huì)有一個(gè)疑問(wèn)，什么叫PFS時(shí)間呢？PFS就是從開始這個(gè)藥物的治療到對(duì)這個(gè)藥物耐藥，這中間的時(shí)長(zhǎng)。 我們把這樣一個(gè)三代藥物用在一線，就是在第一個(gè)治療階段的話，它會(huì)給病人帶來(lái)18.9個(gè)月，也就是將近兩年的無(wú)進(jìn)展生存，就是說(shuō)，這期間腫瘤是不發(fā)展的，甚至是在縮小的，它的療效其實(shí)還是非常好的。我們現(xiàn)在臨床治療規(guī)范上推薦作為一線治療的一代TKI目前的PFS數(shù)據(jù)一般是在10到12個(gè)月左右，奧希替尼相比之下還是有將近半年以上的延長(zhǎng)。這樣對(duì)病人來(lái)講，其實(shí)也是非常有意義的。它證實(shí)了三代的TKI，在一線治療領(lǐng)域里有非常好的優(yōu)勢(shì)。 此外，可能醫(yī)生還要綜合考慮，哪些病人更適合把奧希替尼用在一線？EGFR突變?nèi)巳罕旧砭褪悄X轉(zhuǎn)移的高發(fā)人群，病人一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的話，在以前我們沒有很好的治療方法，病人的預(yù)后是非常差的。即便是他接受了放療，一般的生存期也就是在半年左右的時(shí)間。但是我們非常驚喜地看到，在FLAURA試驗(yàn)中關(guān)于腦轉(zhuǎn)移亞組的分析里面，對(duì)于存在腦轉(zhuǎn)移的患者，三代TKI的PFS時(shí)間比一代更長(zhǎng)、效果更優(yōu)，通過(guò)血腦屏障的穿透力也會(huì)更好。我覺得對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的病人，奧希替尼是非常適合用在一線治療的。 至于其他（沒有腦轉(zhuǎn)移）的病人，我們除了看療效的數(shù)據(jù)之外，可能還要考慮一些適應(yīng)癥的問(wèn)題。就目前的研究來(lái)看，現(xiàn)有的治療模式是一代TKI治療失敗之后，再重新進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有T790M突變的病人再選擇三代TKI。這樣的病人，總生存期大概是在26個(gè)月左右。FLAURA研究目前只是報(bào)了一個(gè)初步的PFS結(jié)果，大概是在18.9個(gè)月，其實(shí)我們還需要進(jìn)一步去證實(shí)：奧希替尼用在一線之后，后續(xù)的治療怎么辦？是做化療，還是要做其他的治療？因?yàn)閷?duì)于一線應(yīng)用三代的TKI奧希替尼來(lái)講，后續(xù)的耐藥機(jī)制其實(shí)還沒有充足數(shù)據(jù)�！安∪撕罄m(xù)的生存期究竟有多長(zhǎng)”可能才是決定奧希替尼能不能廣泛地推廣到所有EGFR突變?nèi)巳阂痪�治療的非常重要的數(shù)據(jù)。這是我的一些看法。 海得康：剛剛王老師講得非常好，我只是補(bǔ)充一下，因?yàn)楝F(xiàn)在的前提，是說(shuō)病人優(yōu)先。就是說(shuō)在其他情況都不怎么考慮的情況下，以病人為優(yōu)先。病人優(yōu)先的這個(gè)前提之下，醫(yī)生肯定是把最好的藥推薦給病人。這個(gè)觀點(diǎn)也是這些在ESMO大會(huì)上做報(bào)告的醫(yī)生所提倡的，因?yàn)樵诿绹?guó)的醫(yī)療體系中，醫(yī)生都是從這方面考慮的。 怎么理解這個(gè)事情呢？我就想打一個(gè)比方，因?yàn)榇蠹抑辽贂?huì)有這種經(jīng)歷：比如說(shuō)我買了一個(gè)新鮮的水果回家，突然發(fā)現(xiàn)家里面還有剩的水果，我是不是先把快壞的水果先吃了，然后把新鮮的先放著？那最后的結(jié)果就是你永遠(yuǎn)是在吃快壞的水果，你永遠(yuǎn)吃不了那個(gè)新鮮的水果。具體到這個(gè)奧希替尼這個(gè)事情上，我們現(xiàn)在看FLAURA的這個(gè)結(jié)果，它給我們一個(gè)很明確的指示，是什么呢？?jī)煞N情況，一種情況就是你先用一代的藥，但是你用了以后，你想把更好的藥留在以后。但是現(xiàn)在有一半的人，他們根本就沒有機(jī)會(huì)去再用這個(gè)奧希替尼，因?yàn)樗麄円院螽a(chǎn)生的突變是不能用這個(gè)的（一代TKI耐藥后約50%的患者產(chǎn)生T790M突變）。所以你好的東西永遠(yuǎn)吃不上，你還不如一開始就把它吃了。從現(xiàn)在目前的推測(cè)來(lái)看，結(jié)果應(yīng)該還是比較好的，應(yīng)該是沒什么問(wèn)題。 答患者問(wèn) 目前在服用一代藥易瑞沙、特羅凱或者是凱美納，是否可以直接換成奧希替尼來(lái)治療？ 海得康：如果已經(jīng)在應(yīng)用一代TKI，比如說(shuō)我已經(jīng)在用易瑞沙治療了，而且證實(shí)這個(gè)藥是有效的話，目前并不推薦現(xiàn)在把這個(gè)藥停下來(lái)再去換用三代的TKI。因?yàn)槲覀儧]有數(shù)據(jù)，我們并不能知道這樣用對(duì)病人會(huì)不會(huì)好？所以目前不是很建議。其實(shí)完全可以等到易瑞沙耐藥之后，通過(guò)檢測(cè)看適不適合TKI三代的治療。 “生姜”您在美國(guó)工作，我想問(wèn)一下美國(guó)的狀況是怎么樣的？就是他們?cè)谶x擇這個(gè)一代藥或者是一線治療的時(shí)候，是不是和中國(guó)有什么不一樣的地方呢？ 海得康：美國(guó)都是按照指南來(lái)做的，中國(guó)現(xiàn)在也是跟這個(gè)指南走，所以基本上是一樣的。正規(guī)的治療，包括國(guó)內(nèi)正規(guī)的醫(yī)院、大的醫(yī)院，跟美國(guó)應(yīng)該基本是一樣的。 肺腺四期患者已經(jīng)轉(zhuǎn)移到腦部了，服用了易瑞沙近十個(gè)月以后，CT顯示腫瘤大小無(wú)變化，但是胸水增加，醫(yī)生考慮是緩慢耐藥。為了控制病情，我們也用了一個(gè)培美單藥六次，期間易瑞沙也就是一代藥一直沒有停過(guò)，目前還沒有做基因檢測(cè)。但如果是發(fā)現(xiàn)EGFR T790M突變是陰性的話，是否應(yīng)該嘗試奧希替尼呢？ 海得康：這牽扯到先檢測(cè)后治療的問(wèn)題，在現(xiàn)有的中國(guó)肺癌指南里面，都非常強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)。我們給病人做靶向治療之前，一定要先檢測(cè)后治療。為什么要先檢測(cè)后治療？首先靶向治療你得有靶，沒有靶的情況下盲目地去打，擊中的幾率是非常低的。腫瘤病人還有一個(gè)問(wèn)題：在沒有檢測(cè)情況下用藥可能是無(wú)效的，此時(shí)腫瘤是會(huì)發(fā)展的，可能會(huì)耽誤病人進(jìn)行這種有效治療的時(shí)機(jī)。所以說(shuō)我們目前不推薦沒有檢測(cè)到T790M突變的這部分病人用奧希替尼治療。 當(dāng)然檢測(cè)方法也是個(gè)問(wèn)題，如果你是在一個(gè)不是很正規(guī)的地方做的檢測(cè)，有可能它的檢測(cè)是不準(zhǔn)確的，還是建議大家盡可能地去正規(guī)醫(yī)院或者說(shuō)去一些比較大的檢測(cè)中心去做檢測(cè)。因?yàn)楸旧鞹790M突變它的豐度非常低，我自己做過(guò)一個(gè)關(guān)于突變豐度的研究，我們常見的19、21突變大概在20—30%這樣一個(gè)豐度范圍之內(nèi)。但T790M突變的話，一般是不超過(guò)10%的。所以檢測(cè)的靈敏度可能達(dá)不到。就像臨床上我們?yōu)槭裁纯吹接行]有檢測(cè)到T790M突變的病人還會(huì)有30%的有效率？就是因?yàn)樗玫臋z測(cè)方法可能沒有達(dá)到我們的要求。所以說(shuō)，如果是T790M陰性的話，還要再考慮一下是不是檢測(cè)方法的問(wèn)題。 IIIA期的EGFR陽(yáng)性的患者，是否可以用三代TKI奧希替尼？ 海得康：IIIA期非常復(fù)雜，它分成四個(gè)大類：如果他是IIIA1，有可能是可以做手術(shù)的。如果他是在IIIA1以外，無(wú)論是不是有T790M突變，我們醫(yī)生的建議還是你要先做同步放化療，因?yàn)樗怯兄斡目赡苄缘摹Ｎ覀兊闹改暇褪沁@樣來(lái)規(guī)定的。 海得康：我們?cè)跁?huì)議上討論的時(shí)候，也有人問(wèn)過(guò)這個(gè)問(wèn)題，就是在FLAURA這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的病人是什么期的？絕大部分是三期的。但是他那個(gè)三期是應(yīng)該比較靠后的，IIIA的話應(yīng)該是比較超前的，肯定是有其他的化療方法可用的，建議先用那個(gè)治療。 奧希替尼耐藥以后怎么辦？ 海得康：其實(shí)我們臨床上現(xiàn)在已經(jīng)有一些病人，是吃了一代TKI，又吃了三代，最后出現(xiàn)耐藥的。對(duì)于這樣的病人來(lái)講，我們一般會(huì)建議病人先做檢測(cè)，就是我們會(huì)重新穿刺，拿到組織標(biāo)本做檢測(cè)。對(duì)于三代耐藥的原因，它其實(shí)也是分為三個(gè)可能性。 第一個(gè)可能是，腫瘤細(xì)胞仍然依賴于EGFR突變這樣一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路，但會(huì)出現(xiàn)一個(gè)三重突變，就是它除了我們?cè)械?9或21外顯子突變和繼發(fā)的T790M突變之外，可能會(huì)出現(xiàn)C797S突變。現(xiàn)在認(rèn)為C797S這個(gè)突變是所有三代TKI耐藥的一個(gè)共同的原因。這樣有三重突變的病人在臨床上還是占到一定比例的，我們可以選擇一代的TKI，因?yàn)橐淮腡KI可以覆蓋到C797S突變。但是我們?cè)诮o病人選擇的時(shí)候，一定要先看一下他的T790M突變和C797S突變是不是在同一個(gè)等位基因上：如果它是在一個(gè)等位基因上，也就是說(shuō)它是順式的話，一代TKI是沒有效的。T790M突變和C797S突變必須是在不同的等位基因上，這個(gè)時(shí)候你可以給他倒過(guò)頭來(lái)重新再選擇一代的TKI，也就是說(shuō)我們?cè)谂R床上說(shuō)的TKI輪回，你從一代吃到三代，然后又可以換回來(lái)。它是有這樣子的模式可以推薦的，但是這類病人比較少。 也有一種情況，你檢測(cè)出來(lái)病人出現(xiàn)一個(gè)小細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，你就可以按照小細(xì)胞肺癌的方案來(lái)進(jìn)行化療。 第三種情況，就是出現(xiàn)了旁路激活，比如說(shuō)我出現(xiàn)了c-MET擴(kuò)增等，可以用相應(yīng)的藥物去嘗試。還有針對(duì)三重突變的一些新藥，但它目前都是在臨床前階段或者剛開始一期臨床，我們目前就不給大家推薦了，因?yàn)椴⒉惶私馑男Ч?strong>我想最終對(duì)于這種三代TKI耐藥的病人可能要更多地考慮做化療。 海得康：剛剛王老師講得已經(jīng)非常清楚了，我想補(bǔ)充的就是研究上的發(fā)現(xiàn)。這個(gè)區(qū)別是什么？剛才王老師也提到C797S，為什么這個(gè)突變對(duì)泰瑞沙那么重要呢？因?yàn)樘┤鹕呈且粋�(gè)不可逆的抑制劑，它要能夠吸附到EGFR這個(gè)靶點(diǎn)上的，這個(gè)C797S就是它的吸附點(diǎn)。你現(xiàn)在把這個(gè)變了以后，它就吸不上去了，所以它的功能就減少了。但是對(duì)于一代藥物來(lái)說(shuō)的話，它是一個(gè)可逆的抑制劑，它不靠這個(gè)C797S，所以你即便有這個(gè)突變，對(duì)一代藥來(lái)說(shuō)也沒有關(guān)系。剛剛王老師也提到這個(gè)順式反式，區(qū)別就是說(shuō)，你如果只有C797S突變，沒有T790M，就還是相當(dāng)于一個(gè)一代TKI的靶點(diǎn)，所以還是可以用回一代的。這是研究上對(duì)它的機(jī)理的分析。 另外一點(diǎn)，我想說(shuō)的是，雖然有很多可以去嘗試的可能性，但是現(xiàn)在目前的情況就是患者先用一代，然后再用三代，經(jīng)過(guò)那么多的治療，很多病人的情況已經(jīng)非常不好了。實(shí)際上已經(jīng)沒有太多的機(jī)會(huì)去試很多新的治療。所以目前我們都沒有太多的臨床證據(jù)去看到底什么方案好、什么方案不好。但是現(xiàn)在這個(gè)FLAURA實(shí)驗(yàn)出來(lái)以后，就能夠進(jìn)一步改寫治療的格局，就是奧希替尼可以更早地使用，我們可能就有更多的機(jī)會(huì)，用到更早的這些病人身上，如果他們耐藥了，我們就去試其他的方案，也許就更有機(jī)會(huì)找到一些有效的治療方法。 海得康發(fā)掘國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)，為國(guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國(guó)內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購(gòu)藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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