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時間：2017-09-25 作者：PD1 【轉(zhuǎn)載】 一周熱點(diǎn) 1. 治療肝癌，Opdivo獲加速批準(zhǔn) 9月22日，百時美施貴寶公司公布，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了Opdivo（nivolumab）用于治療索拉非尼治療失敗或不可耐受的的原發(fā)肝癌（HCC）患者。 該批準(zhǔn)是基于CheckMate -040的研究結(jié)果的腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間，通過加快批準(zhǔn)而獲得的。CheckMate-040是PD-1抑制劑Opdivo（Nivolumab）治療晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌I/II期研究，從2012年9月開始，計劃初步結(jié)束時間是今年12月。該研究合并了劑量爬坡和劑量擴(kuò)張兩個階段，共納入262例無法手術(shù)的晚期肝細(xì)胞肝癌患者，不考慮乙肝或丙肝病毒感染，允許曾行索拉非尼治療。按照初治和索拉非尼經(jīng)治進(jìn)行分層以備后續(xù)分析。以下是今年的ASCO公布了CheckMate-040最新的患者隨訪數(shù)據(jù)： 2017ASCO上CheckMate-040的研究結(jié)果：Ⅰ期劑量爬坡(n=48)給予Nivolumab 0.1mg~10mg/kg，每2周1次；Ⅱ期劑量擴(kuò)增(n=214)給予Nivolumab 3mg/kg，每2周1次，直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性。這一階段將患者分為四個隊(duì)列：索拉非尼初治/不耐受;索拉非尼治療進(jìn)展;HCV感染;HBV感染。Ⅰ期的主要終點(diǎn)是安全性/耐受性；Ⅱ期的主要終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)，次要終點(diǎn)包括持續(xù)緩解時間(DOR)，疾病控制率(DCR)和總生存(OS)。 最新隨訪結(jié)果如下： Ⅰ期試驗(yàn)并未達(dá)到最大耐受劑量;Ⅱ期試驗(yàn)患者的ORR為16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者為17個月，索拉非尼經(jīng)治患者為19個月，DCR達(dá)到68%。不同病因和腫瘤PD-L1表達(dá)情況下患者均對治療產(chǎn)生了反應(yīng)。 Ⅱ期試驗(yàn)中患者12個月的OS率為59.9%;對Nivolumab治療產(chǎn)生客觀緩解的患者，中位至緩解時間為2.7個月，而中位持續(xù)緩解時間還未達(dá)到。Ⅱ期試驗(yàn)中，索拉非尼經(jīng)治患者的中位OS還未達(dá)到，12個月OS率60%，18個月OS率44%;索拉非尼初治的患者12個月OS率73%，18個月OS率57%。Ⅰ期試驗(yàn)中已有37例患者超過15.0個月。Ⅱ期試驗(yàn)中，對于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和經(jīng)治的ORR接近(21%vs15.5%)。 安全性方面，Nivolumab治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，未出現(xiàn)新的安全警示。在Ⅱ期試驗(yàn)中，所有級別的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為77%，但3~4級僅為23.5%，無5級事件出現(xiàn)。最常見的3~4級治療相關(guān)不良事件為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(4%)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(6.5%)，無臨床表現(xiàn)。 在晚期肝癌中，PD-1抑制劑Opdivo（Nivolumab）療效顯示出良好的持續(xù)性，總生存獲益趨勢令人鼓舞，安全性也能得到保證。 2. 治療胃癌，Keytruda獲加速批準(zhǔn) 9月23日，默沙東（MSD）宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其重磅免疫療法新藥Keytruda（pembrolizumab）用于治療罹患復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤表達(dá)PD-L1的患者。這也是在特定的胃癌患者人群中，美國FDA批準(zhǔn)的首款抗PD-1療法。 以抗PD-1藥物為代表的癌癥免疫療法在多種癌癥的治療上取得了良好的效果。這些PD-1通路抑制劑可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，激活T細(xì)胞對腫瘤進(jìn)行殺傷。以Keytruda為例，這款抗PD-1抗體已獲批治療肺癌、黑色素瘤、以及膀胱癌等對人類健康危害巨大的癌癥。 此次獲批是基于一項(xiàng)名為KEYNOTE-059的臨床試驗(yàn)，該研究招募了259名患者，他們都已經(jīng)接受了至少2次先前的系統(tǒng)性治療，但疾病依舊出現(xiàn)了進(jìn)展。試驗(yàn)里，這些患者進(jìn)一步接受了每3周200毫克Keytruda的治療。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤明顯表達(dá)PD-L1（綜合陽性分?jǐn)?shù)不小于1分）的患者群體內(nèi)（約占總體的55%），Keytruda治療的總體緩解率（ORR）達(dá)到了13.3%（95% CI: 8.2, 20.0），其中完全緩解率（CR）為1.4%，部分緩解率（PR）為11.9%。這些數(shù)據(jù)得到了美國FDA的認(rèn)可。今年5月，Keytruda治療胃癌的申請得到了優(yōu)先審評資格。4個月后，這款新藥順利獲批上市。 3. 治療胃癌，Opdivo在日本獲批上市 9月22日，百時美施貴寶公司宣布日本厚生勞動省（MHLW）已批準(zhǔn)Nivolumab用于治療不可切除晚期或復(fù)發(fā)性胃癌。 胃癌在亞洲國家的發(fā)病率最高，是日本第二大最常見的癌癥類型，2016年日本有近13.4萬人被診斷為胃癌。雖然對于患者的早線治療已有一些治療選擇，但幾乎所有的晚期胃癌患者均會持續(xù)進(jìn)展，這使得對創(chuàng)新療法的需求更加迫切。 本次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為ATTRACTION-2（ONO-4538-12）的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。這是一項(xiàng)在日本、韓國和臺灣地區(qū)進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，用以評估Nivolumab的療效及安全性。納入的受試者為對至少兩種化療方案耐藥或不耐受的不可切除經(jīng)治晚期或復(fù)發(fā)性胃癌（包括胃食管交界處癌）患者。在此項(xiàng)研究中，對患者給予Nivolumab 3 mg/kg或安慰劑，每2周給藥一次，治療至疾病進(jìn)展或因不可接受的毒性停藥為止。 在該項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，Nivolumab使患者死亡風(fēng)險顯著降低了37%（HR 0.63 [95% CI: 0.51-0.78, p<0.0001]）。此外，Nivolumab組12個月總生存率也顯著高于安慰劑組，兩組總生存率分別為26.2%（95% CI: 20.7-32.0）和10.9%（95% CI: 6.2-17.0）。在此項(xiàng)研究中，Nivolumab的安全性與既往實(shí)體瘤研究中表現(xiàn)的安全性相符。在Nivolumab組和安慰劑組，所有級別治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為42.7%和26.7%，3/4級TRAE發(fā)生率分別為10.3%和4.3%。在Nivolumab組，超過2例患者報告的3/4級TRAE包括腹瀉、乏力、食欲下降、發(fā)熱、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高。在安慰劑組，超過2例患者報告的3/4級TRAE為乏力和食欲下降。Nivolumab組和安慰劑組的因治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）所致的停藥率相似，分別為2.7%和2.5%。 此次Nivolumab在日本獲批用于治療晚期或復(fù)發(fā)性胃癌，為醫(yī)生和患者提供了其迫切需要的新治療選擇。我們祝賀Nivolumab此次獲批，并祝愿免疫療法能為更多患者帶來生活的改變！ 4.白血病新藥組合Ⅲ期臨床喜獲成功 9月19日，艾伯維（AbbVie）宣布，其與羅氏（Roche）共同開發(fā)的Venclexta（venetoclax，歐洲商品名為Venclyxto）與Rituxan（rituximab）聯(lián)合使用，在治療復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋巴性白血病（CLL）的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，顯著延長了無進(jìn)展生存期，達(dá)到了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。 Venetoclax是一款B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑。BCL-2在細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）的凋亡。Venclexta旨在選擇性抑制BCL-2的功能，恢復(fù)細(xì)胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細(xì)胞自我毀滅，達(dá)到治療腫瘤的目的。Rituximab則是一款經(jīng)典的抗癌藥，能靶向B細(xì)胞表面的CD20，促使惡性B細(xì)胞的死亡。研究人員們相信，將這兩款血癌藥物進(jìn)行組合，能起到更好的疾病控制效果。 這一假設(shè)在Ⅲ期MURANO臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。這項(xiàng)多中心、公開標(biāo)簽的隨機(jī)3期試驗(yàn)評估了venetoclax + rituximab的組合療法在復(fù)發(fā)性/難治性CLL患者中的療效。研究發(fā)現(xiàn)，相比化療藥物苯達(dá)莫司汀（bendamustine）與rituximab的組合，venetoclax + rituximab顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），抵達(dá)了主要臨床終點(diǎn)，為患者帶來了福音。 我們祝賀艾伯維與羅氏在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得的出色數(shù)據(jù)，也祝愿這款新藥組合能順利上市，造福患者。 5.專家投票6:6 舒尼替尼輔助治療腎細(xì)胞癌上市前景不明 輝瑞9月19日宣布，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）對于Sutent（舒尼替尼）用于輔助治療腎切除術(shù)后復(fù)發(fā)的成人腎細(xì)胞癌患者的上市申請給出了6:6的投票結(jié)果。FDA將在2018年1月前做出最終審批決定。 大約有75%的腎細(xì)胞癌患者屬于非轉(zhuǎn)移性的，這些患者中有70%~80%愿意接受腎切除術(shù)或腫瘤切除手術(shù)。接受手術(shù)切除的原發(fā)性腎癌患者中，有15%屬于高風(fēng)險患者，這些高風(fēng)險患者中有60%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并在5年內(nèi)進(jìn)展成轉(zhuǎn)移性腫瘤。對于非轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，目前的治療方案一般是手術(shù)后密切觀察，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者尚缺少好的輔助治療藥物。 輝瑞基于S-TRAC研究的結(jié)果向FDA提交了此份sNDA。這項(xiàng)納入615例接受過局部切除的復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的腎細(xì)胞患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果到達(dá)了主要終點(diǎn)，舒尼替尼相比安慰劑改善了患者的無病生存期（DFS）。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在2016年10月份的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上》。 Sutent是一種口服多激酶抑制劑，最早于2006年被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，目前已在119個國家獲批，是處方量最大的RCC一線治療藥物。Sutent尚未獲批用于RCC的輔助治療。 6.針對肺癌，艾伯維與BMS達(dá)成免疫療法合作 9月23日，艾伯維（AbbVie）與百時美施貴寶（BMS）宣布達(dá)成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的協(xié)議。這兩家知名醫(yī)藥公司將把艾伯維的抗體藥物偶聯(lián)物ABBV-399與百時美施貴寶的免疫療法Opdivo聯(lián)合使用，治療過量表達(dá)c-Met的非小細(xì)胞肺癌。這也是最近快速發(fā)展的免疫療法組合中，值得關(guān)注的又一項(xiàng)試驗(yàn)。 ABBV-399與Opdivo是兩款有望改善肺癌患者病情的新藥。ABBV-399是一款同類首個（first-in-class）的抗c-Met抗體藥物偶聯(lián)物，它由兩部分組成，一部分是靶向?qū)嶓w瘤表面多見的c-Met，另一部分是化療藥物MMAE。按設(shè)想，這款抗體藥物偶聯(lián)物能將化療藥物有效遞送到實(shí)體瘤附近，對腫瘤造成殺傷。Opdivo則是一款經(jīng)典的PD-1通路抑制劑，目前已獲批治療多種癌癥，其中包括了對肺癌的二線治療。 按照兩家公司的計劃，研究人員們將在一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)中評估組合療法的耐受性與潛在的療效。這款組合首先將用于c-Met過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者的治療。如果一切順利，它有望拓展到其他實(shí)體瘤領(lǐng)域。 7. FDA大范圍叫停PD1/PD-L1用于血液腫瘤的臨床研究 在今年6月Keytruda聯(lián)合來那度胺或泊馬度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的III期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-183，KEYNOTE-185）因?yàn)槌霈F(xiàn)患者死亡而被暫停后，F(xiàn)DA近日又部分暫停（partial hold）了羅氏Tecentriq聯(lián)合來那度胺（Ib）或泊馬度胺（Ib/II）治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以調(diào)查免疫檢查點(diǎn)抑制劑與患者死亡之間的關(guān)系。 因?yàn)槭遣糠謺和＃呀?jīng)入組的患者和初步獲得臨床獲益的患者可以繼續(xù)接受Tecentriq治療。羅氏表示會與FDA密切溝通并配合其調(diào)查。 羅氏在一份公開聲明中指出，我們認(rèn)為FDA正在調(diào)查所有正在進(jìn)行的anti-PD1/PDL1藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物用于血液腫瘤的臨床研究，以判定患者死亡事件是否是該類藥物治療多發(fā)性骨髓瘤/血液癌癥時會共同面臨的一個問題。 1周前，F(xiàn)DA剛剛暫停Opdivo用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的 I期CheckMate-039和CA204142研究以及III期CheckMate-602研究。在BMS披露臨床試驗(yàn)部分暫停幾個小時后，Celgene也宣布 Imfinzi聯(lián)合其他免疫和化學(xué)療法治療血液腫瘤的6項(xiàng)臨床研究被FDA全部或部分暫停。 FDA在聲明中指出，當(dāng)局正與開展PD-1/PD-L1聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑治療血液腫瘤的臨床試驗(yàn)的贊助方溝通。FDA會采取適當(dāng)措施來確保入組患者的權(quán)益，研究者、醫(yī)生也需要明白這種在研療法的臨床風(fēng)險。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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