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時間：2017-09-23 作者：PD1 【轉載】 卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，雖然在手術和輔助治療方面已有很大進步，但卵巢癌的預后改善甚微，5 年生存率約45% 前言 在卵巢癌治療方面，PD-L1 /PD-1信號通路是一個新的治療靶點，一些PD-1/PD-L1抑制劑正處于臨床試驗階段。PD-L1 在人卵巢癌組織及其他類型腫瘤組織(肺癌、結腸癌、黑色素瘤) 中大量表達，但在正常組織中不表達。有證據表明，在多種癌癥中，PD-L1的表達與患者的預后呈負相關。 PD-1/PD-L1 抑制劑在卵巢癌中的應用 PD-1抑制劑 現在已經上市或正在研發的PD-1 抑制劑有Nivolumab /BMS-936558 /MDX-1106; Pidilizumab /CT-011; MEＲI0680 /AMP-514; Pembrolizumab/MK-3475 等。其中，Nivolumab （BMS Opdivo）和Pembrolizumab（MSD Keytruda）正進行針對卵巢癌患者單藥療效的臨床試驗評估。 Nivolumab( BMS-936558, MDX1106) 是一種全人抗PD-1 的IgG4 類單克隆抗體。近來，有研究者進行了Nivolumab 對治療鉑類耐藥卵巢癌患者的II 期臨床試驗，共納入18例患者，試驗中疾病控制率為45%，中位無進展生存期為3.5 個月，中位總生存期為20個月，總客觀有效率為17%。劑量為3mg /kg 組的客觀有效率(25%) 優于1 mg /kg 組(10%) 。在1 mg /kg 組中，1 例患者部分緩解( 有效率10%) ，2 例患者病情穩定; 在3 mg /kg 組中，2 例患者完全緩解。治療相關的3 級或4 級不良反應發生率為40%，其中最常見的是淋巴細胞減少(15%) ，貧血(15%) 和清蛋白降低(10%) 。同時，發生了2 個與藥物治療相關的嚴重不良反應事件: 1mg /kg 組中的1 例患者出現了3 級發熱，定向障礙和步態障礙; 3 mg /kg 組中的1 例患者出現了3 級發熱和深靜脈血栓。其他3 級或4 級治療相關的不良反應為甲狀腺功能減退(2例,1 mg /kg) ; 心律失常(1例,3 mg /kg) 和淋巴細胞減少癥(1例, 1 mg /kg) 。劑量為3mg /kg 組的療效明顯優于1mg /kg 組，并且藥物毒性沒有明顯增加。說明Nivolumab 對鉑類耐藥卵巢癌患者有較好的安全性和有效性，值得進一步臨床研究。在另一項Nivolumab 的II 期臨床試驗中，共納入96 例患者，其中包括持續或復發性上皮卵巢癌，復發性原發腹膜癌，復發性輸卵管癌。該實驗目的在于評價Nivolumab 單用或者聯Ipilimumab對于復發性上皮卵巢癌的療效。 Pembrolizumab ( MK-3475) 是人源化抗PD-1單抗，與Nivolumab相似。目前，Pembrolizumab 正在進行對治療卵巢癌療效評估的Ib期臨床試驗，該試驗共納入26 例患者，50%的患者之前接受過輔助治療，1 例患者完全緩解，2 例患者部分緩解，6 例患者病情穩定，最佳總有效率為11.5%。23.1%的患者腫瘤體積縮小，其中3例患者腫瘤體積縮小至少30%。69.2%的患者出現藥物相關的不良反應。試驗數據表明，在晚期卵巢癌患者中，Pembrolizumab表現出了良好的抗腫瘤活性和耐受性。其對于晚期復發性卵癌患者的II期臨床試驗正在進行患者招募，計劃招募325 例患者，每3 周給藥一次，劑量為200 mg，試驗總時間為2 年。 PD-L1抑制劑 BMS-936559 是一株全人IgG4類的單抗，能與PD-L1 高親和力結合，阻斷其與受體PD-1和CD8的相互作用。在Ⅰ期臨床試驗中，共納入17例卵巢癌患者。常見的不良反應包括疲勞、輸液反應、腹瀉、關節痛、瘙癢、皮疹、惡心和頭痛。只有劑量為10mg /kg 的患者達到客觀有效: 1例(6%) 部分緩解，3 例(18%) 疾病穩定期延長超過24周。 MSB0010718C是全人IgG1單克隆抗體，能特異性阻斷PD-L1，與其他PD-L1抑制劑不同，其表達Fc受體，能夠通過與腫瘤細胞表面的IgG 抗體的Fc段結合，產生細胞毒性，從而殺傷腫瘤細胞。早期臨床試驗評估MSB0010718C 治療晚期惡性腫瘤的安全性后，擴大臨床Ⅰb 期試驗，共納入75 例復發或難治性卵巢癌患者，臨床數據顯示，17.4%的患者出現客觀緩解，47.8%的患者病情穩定，2 名患者腫瘤縮小30%以上，中位無進展生存期為11.9周，24周無進展生存率為33.3%; 78.3%的患者出現治療相關的不良反應，最常見的不良反應為疲勞，惡心和腹瀉，其中3 級或4 級不良反應發生率為8.7%。 聯合使用 PD-L1/PD-1抑制劑聯合其他免疫治療（如同時阻斷PD-1和CTLA-4、聯合使用抗PD-1抗體和OX40抑制劑、聯合使用抗PD-1抗體和CD137抑制劑等），PD-L1/PD-1抑制劑聯合化療（如PD1單抗聯合順鉑、曲貝替定于抗PD-1抗體聯合使用等），PD-L1/PD-1抑制劑聯合靶向治療等。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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