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肺癌患者EGFR基因突變影響靶向藥物的療效
時間:2017-09-23   作者:AZD9291 【轉載】   

  肺癌中非小細胞肺腺癌有較高的EGFR基因突變概率,使用靶向藥物如易瑞沙、特羅凱、泰瑞沙等都可以很好地進行控制。很多時候靶向藥物用上之后效果非常明顯,很多患者跟正常人沒有什么區別,但是有一個不可回避的隱憂——“耐藥”。

  我們很想知道的問題是:腫瘤細胞是否被控制的很好?是否有了耐藥基因突變?耐藥基因突變的狀態到了什么地步?

  今天分享的文章來回答一下這個問題,關于基因檢測,如果使用數字PCR這個方式,可以用萬分之一的靈敏度來檢測肺癌患者的基因突變狀態(這是目前測血漿腫瘤游離DNA最靈敏的一個檢測技術)。觀測使用靶向藥物前和使用靶向藥物后,血液中EGFR基因的突變狀態,以及靶向藥物治療效果的情況。

  本項研究包含55個非小細胞肺癌患者,這些患者都是EGFR基因突變陽性,分別在EGFR靶向藥物使用之前、靶向藥物使用之后兩個時間點采集血液樣本,然后檢測EGFR基因的敏感突變(19外顯子缺失突變、L858R突變),以及EGFR基因的耐藥突變T790M。我們來一起看看研究結果。

  當用靶向藥物兩個月后,EGFR基因的敏感突變豐度明顯下降。從檢測數據來看,主要有兩大類耐藥可能性:

  EGFR基因的守門耐藥基因突變,T790M。

  EGFR基因的敏感基因突變(19外顯子缺失突變、L858R突變)下降,甚至是完全消失。

  如上圖所示,圖中的藍色曲線,患者用靶向藥物的時候,EGFR基因敏感突變的豐度很快下降,但是在3個月左右時,T790M耐藥突變就產生了(紅色曲線),但是患者真正表現出病情進展(PD)可能是在6個月、10個月左右。

  之前有個文章,講述患者吃EGFR靶向藥物且有效時,在2個月的時候就進行2個療程的化療,在幾十個患者中就有五六個患者可以將易瑞沙吃到5年以上,我們在看上面的圖示,那個煩人的 T790M可能在使用靶向藥物幾個月就產生了,只是真正導致病情進展的癥狀是要晚很多。因此是否患者不要等到完全靶向藥物耐藥再去化療,而是將化療時間提前?

  如上圖所示,還有一種病情進展的情況是,使用靶向藥物1-2個月之后,EGFR基因的敏感突變消失,血漿里測不到19缺失突變、L858R突變,當然也沒有T790M,這種情況可能是腫瘤的異質性,有不是EGFR基因驅動的腫瘤細胞,對于這種情況最好是活檢取新增大的腫瘤病灶,重新做病理和基因檢查。

  數據表明,影像學檢查的腫瘤病灶大小發生變化,或者出現新的轉移病灶,這些都能體現在患者血漿EGFR基因的突變水平的高低變化上。

  上圖是本研究的四個病人,他們的血漿EGFR基因突變狀態和腫瘤病灶的大小變化是相關的,如紅色方框內的A患者,3個月的時候EGFR基因突變豐度為0,腫瘤病灶也很穩定,但是11個月的時候病情進展,此時血漿中EGFR基因的突變也檢測出來了,不只是敏感的突變,也包含耐藥的T790M突變。

  研究中一名復發的患者,在病情進展前的5個月,使用靶向藥物第8個月的時候,可以在血漿中檢測到了EGFR基因的突變重新出現,當時T790M耐藥突變還未出現,但是可能在幾個月之后就出現病情進展了。

  這說明如果是EGFR基因,通過數字PCR的方式,可以動態地監控靶向藥物的臨床療效、耐藥出現的趨勢。

  雖然本篇文獻的研究患者人數不多,但是我們從這個文獻里能能獲得一些知識,那就是耐藥的基因突變可能很早就出現了,即便是繼發性耐藥突變。

  對于易瑞沙和特羅凱耐藥的T790M,對于泰瑞沙(AZD9291)耐藥的C797S等,這個時間可能是在靶向藥物使用之后2-3個月內,或者稍微晚一些。但是這些耐藥基因突變導致的病情進展可能是幾個月以后了,因此如果是靶向藥物完全耐藥,那些耐藥的基因突變可能水平很高了,或許即便是化療也難以完全清除掉棘手的耐藥基因突變。

  因此如果想要解決靶向藥物耐藥的問題,或許需要往前看,在使用靶向藥物有效且很舒服的時候,就開始著手想這些問題。

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