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時間：2017-09-23 作者：奧希替尼 【轉載】 對于靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）的關鍵核心地位，怎么說都不為過，這個藥物像是EGFR靶點的肺腺癌患者的最后一道防線，但是不管我們怎么樣小心和禱告，總是避免不了耐藥的問題。 一直在倡導以進化的思維理解和認識腫瘤，也通過以進化的策略來使用各自治療措施，如靶向藥物、免疫藥物如PD-1、傳統(tǒng)的放化療等等，如何通過恰當?shù)慕M合和順序使用這些治療措施，達到患者的生存獲益最好？ 今天給大家?guī)淼囊粋�比較特殊的案例，希望這個案例能給廣大的病友一些啟示和思考。 間質性肺炎之后還能用靶向藥物嗎？ 這個38歲的女性非小細胞肺癌患者具有EGFR基因的L858R敏感突變，同時具有T790M突變，使用第三代EGFR靶向藥物奧希替尼治療后，出現(xiàn)了間質性肺炎，后來患者使用了PD-1藥物納武單抗（Nivolumab）。靶向藥物誘導的間質性肺炎再使用PD-1是很危險的，但是這個文獻的報道是，使用納武單抗治療之后，患者重新使用奧希替尼有效，也就是復敏了。這里您可能有了幾個問題？ 是否這個患者出現(xiàn)間質性肺炎的時候，已經(jīng)奧希替尼耐藥了？ EGFR突變的患者不是不能使用PD-1嗎？為何這個患者使用有效。 PD-1使用之后，奧希替尼復敏的證據(jù)是什么？ 這些問題，我們一起來具體看一下這個文獻報道的案例。 患者的治療經(jīng)歷 患者是一名38歲的女性，不吸煙，2014年12月注意到肩痛及呼吸困難，2015年1月在醫(yī)院檢查確診為IV期肺腺癌，基因突變檢測結果表明是EGFR基因的21外顯子L858R敏感突變。使用貝伐單抗和厄洛替尼（特羅凱）進行治療，然后接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑的化療。 2016年2月，使用PD-1藥物納武單抗，計量為3mg/kg，2周一個治療周期，循環(huán)治療4個療程。但是沒有顯示出顯著的療效。經(jīng)CT引導的穿刺活檢基因檢測發(fā)現(xiàn)除了L858R突變之外，另外基因檢測還發(fā)現(xiàn)了T790M突變。也就是第一代靶向藥物比較經(jīng)典的EGFR基因的T790M耐藥突變，該突變可以使用的藥物為奧希替尼，也就是泰瑞沙。 由此可見，啟動免疫治療之前，應該先明確耐藥原因，而不是想當然的做出選擇。 2016年4月，由于腫瘤開始出現(xiàn)快速進展，因此這個療程的PD-1藥物納武單抗治療后8天，由于2月份患者基因檢測結果發(fā)現(xiàn)了EGFR基因的T790M突變，因此患者就開始使用第三代EGFR TKI，即奧希替尼治療，計量為每天80mg。 開始奧希替尼治療后的31天，也就是一個月之后，患者主訴低燒、呼吸短促、血氧低等，胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)奧希替尼具有較好的抗腫瘤效果，右側增厚的胸膜和胸腔積液都得到了改善。但是由于考慮到奧希替尼誘導的間質性肺炎，因此患者終止了奧希替尼的使用。【注：奧希替尼的說明書中也有風險提示：仔細檢查出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱）急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，排除ILD，在對這些癥狀查找病因時，應暫停本品的用藥，如果確診為ILD，則應永久停用本品，并采取必要的治療措施。】 由此可見，有明確EGFR靶點的患者，靶向治療的效果是非常顯著的，但是同時也要提防藥物引起的副反應。 奧希替尼停藥一周之后，患者癥狀逐漸得到緩解，考慮到奧希替尼良好的療效，患者重新使用了奧希替尼治療。但是奧希替尼恢復使用后一周，患者癥狀惡化，胸部CT等檢查顯示腫瘤縮小，但是出現(xiàn)了嚴重的間質性肺炎。經(jīng)過一個系列檢查，推測是奧希替尼引發(fā)的間質性肺炎。 奧希替尼停用之后，在沒有使用類固醇的情況下，雙側肺部的癥狀和陰影逐漸減少，這也進一步堅持了，間質性肺炎是奧希替尼的原因。停用奧希替尼兩個月之后，胸部CT顯示雙側彌漫性、微弱的磨玻璃不透明度完全消失，但是右側胸膜增厚，腫瘤進展。 2016年8月，患者使用多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗（10mg/kg）,進行了4個療程的化療，然后進行吉西他濱的單藥2個療程的治療。然而并沒有在這些傳統(tǒng)的化療中獲得明顯的治療效果。腫瘤引發(fā)的疼痛加劇，鹽酸羥考酮不能獲得控制。因此需要在慎重考慮到奧希替尼重新使用的潛在獲益，以及可能再次帶來的間質性肺炎風險。 獲得家屬知情同意之后，奧希替尼重新啟用，計量為每天80mg，一周以后患者癥狀得到了緩解。右側腫瘤病灶開始縮小，奧希替尼治療3個月以后，影像學檢查顯示胸膜處的腫瘤病灶獲得了緩解，且沒有任何跡象表明是奧希替尼誘導的間質性肺炎（ILD）。目前患者繼續(xù)使用奧希替尼治療。 PD-1和奧希替尼聯(lián)用的風險 這是一篇2017年8月份發(fā)布的一篇文獻，也是奧希替尼引發(fā)的間質性肺炎的第一例報道，奧希替尼引發(fā)的間質性肺炎（ILD）的概率為3%，其中1%的病歷中可以觀察到5級的癥狀。然而PD-1誘導的肺毒性概率達到了9%，其中2%的情況會達到5級。最近的報道奧希替尼聯(lián)合PD-L1單抗Durvalumab的間質性肺毒性達到了38%，因此PD-1治療可能會增強靶向藥物誘發(fā)的間質性肺病。 本文中的案例，納武單抗治療后一周就啟用奧希替尼，這其實是一個極具風險的因素，也可能奧希替尼引發(fā)的間質性肺病是與這個有關的。即在PD-1治療之后，很快再次啟動EGFR-TKI，可能會增加患者的間質性肺炎的風險。 我們現(xiàn)在來回顧看最開始我們所提出的那三個問題。 奧希替尼停用之前，是沒有耐藥的，而且患者的治療效果很好，停藥的原因是嚴重的間質性肺炎。 患者在2015年1月使用厄洛替尼治療，在2016年2月使用PD-1納武單抗治療，推測可能的原因是沒有基因檢測T790M的詢證醫(yī)學證據(jù)，而且4個療程的PD-1治療沒有顯示出療效，反而為后續(xù)奧希替尼使用，引發(fā)間質性肺炎埋下了可能的隱患。 奧希替尼重新使用之后，如何評估療效，看的CT影像學證據(jù)，病灶嚴重縮小，而且沒有顯示出再次引發(fā)間質性肺炎。 由此可見，任何治療方案調整前，都必須采取合適的檢測手段，做到對病情的知己知彼，以免走彎路浪費最好的治療時機并且引起本可避免的副反應。同時，明確EGFR靶點的患者，靶向治療的效果是非常顯著的，不是必須追求免疫治療。 海得康發(fā)掘國際新藥動態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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