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時間：2017-09-20 作者：奧希替尼 【轉載】 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對表皮生長因子受體（EGFR）廣泛用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）。然而，EGFR T790M突變導致耐藥性臨床上最有效的EGFR TKIs。第三代EGFR TKIs對T790M突變已在積極的臨床開發。這些藥物包括AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼），rociletinib，hm61713，asp8273，egf816，和pf-06747775。AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼）和rociletinib顯示臨床療效在I / II期臨床試驗的患者獲得性耐藥的第一或第二代TKIs。Osimertinib（AZD9291，tagrisso）最近被FDA批準的EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌轉移。hm61713，asp8237，egf816，和pf-06747775仍處于早期臨床開發。本文綜述了新興的數據對于第三代藥物對EGFR T790M突變的晚期非小細胞肺癌患者治療中的突變。 非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%。晚期非小細胞肺癌患者5年生存率低于5%。表皮生長因子受體（EGFR）的激活突變發生在大約10 - 15%的白種人患者的非小細胞肺癌病例中，而東亞患者約30 - 40%例（1, 2）。第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），厄洛替尼，吉非替尼和阿法替尼，已廣泛用于這些晚期非小細胞肺癌患者[ 3, 4, 5 ]。然而，對這些抑制劑的獲得性耐藥往往在中位數為9至13個月后發生[ 5, 6, 7，8, 9, 10，11 ]。常用的EGFR突變與臨床意義是外顯子19缺失（Del19），L858R突變，和T790M突變（圖1）[ 2 ]。窩藏這些突變的細胞系已被用于篩選針對這些突變的新試劑[ 12 ]。EGFR T790M突變存在于大約50到60%的耐藥情況[ 13, 14 ]。中位生存期小于2年的T790M突變后出現[ 13 ]。近日，第三代EGFR抑制劑AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼），CO-1686（rociletinib），hm61713（雙1482694），asp8273，egf816，和pf-06747775，已成為阻斷EGFR T790M突變陽性的腫瘤生長的潛在療法[ 15, 16, 17 ]。更重要的是，不同于第一代和第二代EGFR TKIs、代TKIs有顯著增加的效力EGFR突變體比野生型EGFR。 AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼）是從第一代和第二代EGFR TKIs結構不同。該化合物是一種不可逆突變選擇性EGFR TKI（外顯子19缺失EGFR的IC50 = 12.92 nm，T790M EGFR L858R / IC50 = 11.44 nm，EGFR野生型 IC50 = 493.8 nm）[ 15 ]。它是唯一批準的EGFR TKI目前用于治療轉移性EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌[ 18 ]。 I期劑量遞增研究AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼）是在晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者疾病進展的EGFR TKI治療的第一代。患者接受的劑量范圍為20至240毫克/天。這些隊列不預選根據T790M狀態。五擴展隊列根據T790M狀態分層（T790M陽性或陰性）。在五個擴展隊列中，有三十名患者被納入升級隊列和222名患者。全人群的客觀應答率為51%（95% CI 45～58%）。127例患者EGFR T790M突變中，ORR是67%（95% CI 52–70%）。五個測試劑量水平的反應率也很高。無EGFR T790M，ORR為21%（95% CI 12–34%）[ 19 ]。中位無進展生存期（PFS）延長EGFR T790M突變陽性的患者（9.6個月；95% CI 8.3沒有達到）比EGFR T790M陰性患者（2.8個月；95% CI 2.1–4.3）。最常見的副作用是皮疹、腹瀉、惡心和食欲不振。沒有劑量限制性毒性（DLT）在任何劑量水平。未達到最大耐受劑量（MTD）。在160和240毫克劑量水平下，觀察到不良事件的發生率和嚴重程度增加（皮疹、皮膚干燥和腹瀉等）。這被認為與抑制非突變型表皮生長因子受體有關。因此，建議每日80毫克用于進一步的臨床試驗[ 19 ]。這項研究還表明，EGFR T790M不僅是一種預后也預測的生物標志物。 AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼）已從光環試驗人群擴展的一線治療檢查，劑量為80或160毫克/天給藥60治療初ïVE患者EGFR突變的晚期NSCLC在報告[ 20 ]時間。患者的中位年齡為63.5歲，允許穩定的腦轉移。EGFR突變亞型包括EGFR外顯子19缺失（37%），EGFR 21外顯子L858R（40%），其他EGFR敏感性突變（3%），和8%的患者T790M。截止截止日期為70%（95% CI 57 - 81）。第三的患者有≥3級不良事件，主要包括皮疹和腹瀉。這些結果似乎很有前途，但顯然是初步的。 一個持續的一線的III期試驗比較AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼）的療效和安全性（80毫克/天）與吉非替尼治療或厄洛替尼常見EGFR突變的組合。主要終點是PFS，次要終點包括評估和PFS的預處理狀態和T790M突變EGFR突變亞型（外顯子19缺失或L858R）檢測循環腫瘤DNA。患者在疾病進展后控制臂可交叉AZD9291(泰瑞沙／奧希替尼）。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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