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時間：2017-09-19 作者：AZD9291 【轉載】 一、什么是腦膜轉移 在絕大多數臨床試驗中，“癌性腦膜炎（即腦膜轉移）”是重要的排除標準，這不僅是由于很多藥物無法突破血腦屏障實現治療所需的腦脊液濃度，也是因為，臨床實驗需要被實者預期生存期在4周以上，但未經有效治療的腦膜轉移患者生存期僅為1-4個月。 雖然常常被稱為“癌性腦膜炎”，但腦膜轉移并不是“炎癥”那么簡單，而是腫瘤原發灶轉移形成的蛛網膜下腔的彌漫性（一整片病灶）或多灶性（多個散發病灶）浸潤。這種轉移通常經由以下五種渠道：一是血行轉移，包括轉移到脈絡膜血管或軟腦膜血管而達蛛網膜下隙，或是轉移到Batson’s靜脈而達腦脊膜下腔，二是腦實體瘤局部直接侵犯臨近腦膜，三是腦實體瘤轉移灶在手術時污染軟腦膜發生腫瘤種植，四是沿神經周圍淋巴管及鞘逆行播散，五是先轉移到顱骨、脊椎骨再侵犯腦膜。 腦膜轉移是腫瘤轉移中比較少見的一類，約占全身癌轉移患者的5%～8%，但卻因極為兇險而難于診治，成為惡性腫瘤致死的重要原因。在中國患者中，腦膜轉移按發生幾率的高低依次為：肺癌、胃癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小細胞腺癌更易發生，而鱗癌極為罕見。因此，肺腺癌患者應該高度警惕腦膜轉移的發生。另外，由于很多存在基因突變的腺癌患者長時間使用易瑞沙（吉非替尼）進行靶向治療，而易瑞沙在腦脊液中的濃度很低，僅為血漿濃度的0.5-2%（阿斯利康科研部數據），所以很多時候，患者原發灶仍處于穩定中，卻已經悄悄發生腦膜轉移。（相比之下，由于特羅凱在腦脊液中的濃度較高，為血漿濃度的0.2-13.3%，而推薦劑量250mg/日下，特羅凱的血漿濃度也遠高于易瑞沙,所以，長期使用特羅凱的患者，即使原發灶進展，也不易發生顱內轉移。） 二、腦膜轉移的癥狀 腦膜轉移的兇險，主要表現為難以診斷、癥狀復雜、難以治療和惡化迅速。 神經系統的病變通常表現得詭異多變而缺乏特異性癥狀。腫瘤細胞剛剛浸潤神經系統時，可能表現為一過性的頭暈，步態不穩、動作反應遲緩及準確性變差等，即所謂的“共濟失調”，可以伴隨記憶力、理解力變弱。以我家母為例，在出現明顯的神經系統異常之前至少三個月以前，就明顯發現運動偶爾缺乏協調，但當時剛剛做完化療，誤以為是化療的神經毒性反應。 之后可能出現迅速惡化的失讀（不能讀寫文字）和失語（不能聽說）、癲癇、頭痛和噴射狀嘔吐，主要原因是腫瘤轉移到腦膜表面形成結節，阻礙腦脊液回流，造成顱壓增高和腦水腫。癲癇在初期可能表現為間歇發生的愣神，不易被家屬發現，但如不加控制，則可能在幾日內發展成肌陣攣、強直、失張力伴大小便失禁等全身性的大發作。近年來確認，眼瞼肌間歇性抽動和癡笑（是不是很詭異）也屬于癲癇的發作類型。 在此過程中，將出現智能持續下降，患者不認識親友，不能完成以往熟悉的簡單操作。仍以家母為例，在301醫院住院時早飯吃雞蛋，用筷子戳著雞蛋咬了一口，突然被嚇了一跳，木訥地問我：“這是什么？”我一看，是雞蛋里露出來的一截筷子。（那一刻我才是被嚇到的那個好么，心冷冰冰地揪成一團）。此外還會出現精神異常癥狀，包括幻聽、幻視等。 由于腫瘤累及腦神經，可以導致視力喪失、眼肌麻痹、聽力和前庭功能障礙等。在我母親身上則表現為視野狹窄，僅剩余管狀視力，簡單而言就是只能看到前方而不再有余光視野，如果站在側面，即使臉貼著臉，她也看不見（于是過馬路變得非常危險）。脊神經癥狀則有腰骶部疼痛向雙下肢放射、四肢無力伴感覺異常、癱瘓、腱反射減弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）會出現腸胃癱瘓，突然在沒有任何消化道器質性病變的情況下，無法進食進水。 三、腦膜轉移的診斷 然而，相對于迅速進展的癥狀，腦膜轉移的診斷卻往往非常拖延滯后。誤診或無法確診發生的原因有很多，其一是腦膜轉移初期是非常平薄的病灶，頭部核磁可能在癲癇癥狀出現1月個左右才出現腦膜強化增厚或呈現腦水腫異常信號。其二是因為失語、頭痛、步伐不穩等癥狀與腦出血、腦血栓相似，而腦膜轉移患者有時會伴隨基底節、尾狀核等部位的微小出血，使醫生錯誤地認為癥狀僅是由出血引起，即使告知醫生患者存在腫瘤基礎病，醫生也很可能因為沒有觀察到顱內轉移，而認為是癌栓脫離造成腦部梗阻的癥狀，而不會懷疑腦膜轉移。其三是因為，患者出現腦膜轉移前，往往已經歷過復雜的治療，而化療和腦部放療都可能導致神經系統損害，從而使醫生診斷為遲發性的放化療損傷。其四是因為原發灶和血漿CEA數值可能在很長一段時間內保持穩定，使醫生和患者認為病情仍然穩定，其實這是因為易瑞沙等靶向藥物在血漿中濃度遠高于腦脊液濃度，仍然對原發灶形成控制。其五是腦膜轉移導致的腦積水與隱球菌性腦膜炎、自發性抗體性腦炎類似，腦膜轉移形成結節后有可能被誤診為結核性腦膜炎加以治療。 （好了大家不要問我是怎么知道以上誤診的原因的，我找個地方擦擦眼淚去…………） 在高誤診率下，腦脊液細胞學檢查就腦膜轉移的確診至關重要，往往可以在影像學顯示異常前發現腫瘤細胞。腦脊液需經腰穿抽取，并在兩小時內送至具備檢測條件的實驗室。如果一次不能檢出，則需要反復抽檢，將耽誤寶貴的救治時機并增加患者痛苦，因此選擇檢出率高的機構也非常重要。目前在北京，腦脊液細胞學仍是以協和醫院神經中心實驗室為最佳檢測機構（301醫院是送到協和檢測）。如果檢出惡性腫瘤細胞，則可確診為腦膜轉移。 四、腦膜轉移的治療 確診腦膜轉移后，治療仍非常艱難。一方面，臨床的一種觀點認為，顱內病灶可能是耐藥腫瘤細胞轉移形成，對于長期進行靶向治療的患者，敏感細胞被藥物抑制，耐藥細胞則逃逸到腦膜，而這種細胞很難再通過之前的靶向藥物加以控制；另一方面，由于鉑類無法通過血腦屏障，全身化療路徑變得非常狹窄。目前對于腦膜轉移，如果之前未進行過靶向治療，可先服用易瑞沙，前瞻性臨床研究顯示，吉非替尼單藥對亞裔非吸煙腺癌患者的初治無癥狀腦轉移的緩解率可高達73.9%。對于靶向治療后腦膜轉移的患者，可采用的化療方案包括以下幾種： 1、培美曲塞聯合鉑類進行全身化療，以小分子的培美曲塞透過血腦屏障抑制腦膜轉移。缺點是之前進行過同類方案化療的患者可能敏感性不佳。 2、特羅凱（厄洛替尼）沖擊療法，一次4粒（1000mg），四日一次，借此加強藥物在腦膜的濃聚。目前文獻公布的最佳劑量是一次6粒，六日一次。沖擊療法對于此前未使用過易瑞沙、特羅凱的EGFR突變患者會顯示出很好的療效，即使易瑞沙耐藥出現腦膜轉移，特羅凱沖擊療法也可能使患者實現4至6個月的無進展生存，但缺點是特羅凱副作用相應增加，且之前靶向耐藥的患者療效可能不明顯。 3、特羅凱聯合替莫唑胺。副作用主要來自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色體致畸作用（動物實驗持續給藥后，所有劑量組動物都出現乳腺癌，高劑量組出現各種各樣的纖維瘤和腺瘤，好可怕的藥……拿長期的生存換取短期的茍活，這是多么痛的領悟） 4、鞘內注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的臨床數據是可以使有效的患者好轉維持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝腎損害、骨髓移植和腸胃不適，另外神經毒性較強。 5、全腦放療 脊髓節段或全脊髓照射。由于腦膜轉移路徑之一是沿神經周圍淋巴管及鞘逆行播散，僅照射全腦無法有效控制腫瘤，但整個脊髓照射，將加重包括骨髓移植在內的放射性損害，部分患者甚至可能在治療過程中發生昏迷，綜合來看并不是很推薦的方法。 6、入腦藥物靶向治療。AZD9291，無需多說，是逆轉腦膜轉移治療格局的藥物。對于存在T790M突變的患者有效率在68%左右，效果明顯且副作用小。我母親因為腦脊液檢測T790M突變為陰性而一直沒有使用該藥，當然也有部分原因是當時該藥確實非常難找。后來每日劇烈頭痛，無法進食進水，病情危重，在北京腫瘤醫院趙軍主任再次建議下嘗試9291。由于無法服藥，將該藥80mg溶解于水后，經胃腸套管直接打入腸道。一個月后不再服用止疼藥，逐漸恢復正常飲食。四個月后可以步行5000步左右，目前已穩定九個月。 除此以外，對于有C-met擴增的患者，可以嘗試特羅凱聯合克唑替尼或XL184。 7、Ommayya囊留置。這是一種腦脊液儲液器，1979年在上海研制成功，至今技術已經非常成熟。經外科手術留置在頭皮下，可隨時引流腦脊液或將藥物注入腦內，避免通常鞘內給藥的反復穿刺，并可在顱壓過高時引流減壓，避免發生高顱壓印發的腦疝、劇烈頭痛、嘔吐和視神經損害。這個也是趙軍主任推薦的，三甲醫院都可做。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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