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時(shí)間：2017-09-19 作者：多吉美 【轉(zhuǎn)載】 鼻咽癌的靶向藥物有獲準(zhǔn)的西妥昔單抗，國內(nèi)有尼妥珠單抗（泰欣生），但是這些都是靶向EGFR蛋白過表達(dá)的蛋白大分子藥物，而且一般是和放化療聯(lián)合使用。 鼻咽癌概述鼻咽癌是人體的鼻咽組織的細(xì)胞發(fā)生惡性病變，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控的一種疾病。鼻咽癌最常見的類型是發(fā)生于鼻咽部的鱗狀上皮細(xì)胞。 鼻咽癌好發(fā)于中國南部及東南亞地區(qū)，世界40%的鼻咽癌發(fā)生在中國。EB病毒感染是鼻咽癌的發(fā)病原因之一，EB病毒被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）定為I類致癌原。 目前，早期鼻咽癌的局部控制率達(dá)到90%以上，但中晚期鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)30%。 鼻咽癌的常規(guī)治療鼻咽癌的治療方案是依據(jù)其原發(fā)灶位置、以及其擴(kuò)散程度。兒童鼻咽癌患者的治療措施與成人的很大部分上是相同的。 0-I期鼻咽癌患者，一般采取放射治療。 II、III、IVA和IVB期鼻咽癌，主要是新輔助化療和/或靶向治療2-3周期后行輔助化療。 IVC期鼻咽癌患者，主要方案為化療±靶向治療，其中化療方案推薦TPF方案（紫杉類+鉑類+5Fu）或GP方案(吉西他濱+鉑類)，靶向治療可選擇西妥昔單抗、尼妥珠單抗或恩度，根據(jù)病情決定是否使用放射治療等等。 鼻咽癌的復(fù)發(fā)鼻咽癌的復(fù)發(fā)可能是局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)是指肺或骨上的復(fù)發(fā)。根據(jù)復(fù)發(fā)的位置和程度來采取不同的治療措施。主要措施為全身治療，主要方案為化療±靶向治療，其中化療方案推薦TPF方案（紫杉類+鉑類+5Fu）或GP方案(吉西他濱+鉑類)，靶向治療可選擇西妥昔單抗、尼妥珠單抗或恩度，根據(jù)病情決定是否使用放射治療等等。 鼻咽癌相關(guān)的遺傳突變基因突變是腫瘤產(chǎn)生的根本原因，因此鼻咽癌也有基因突變。 我們來看一下鼻咽癌的遺傳突變情況。 鼻咽癌的遺傳學(xué)突變和頻率 上面這張圖是發(fā)表在Nature Genetics雜志上的一篇研究論文，研究者對128個(gè)鼻咽癌患者進(jìn)行全外顯子組測序，揭示出的遺傳學(xué)改變，從上面這個(gè)圖可以看出鼻咽癌的遺傳學(xué)突變種類很多，涉及到染色質(zhì)修飾、細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化、細(xì)胞吞噬。 所以對鼻咽癌患者進(jìn)行基因檢測，找到突變，進(jìn)行跨適應(yīng)癥用藥的思路需慎重，因?yàn)榧幢闶菧y也多數(shù)是測到圖上的這些突變，而且上面的多數(shù)基因突變是沒有藥物的。推薦的是使用免疫組化的方法，檢測下EGFR、MET、VEGF等蛋白的表達(dá)水平。 當(dāng)然也不能完全否定，如果是PIK3CA的激活突變，可能會(huì)推薦mTOR抑制劑，KRAS或NRAS的則可能會(huì)推薦MEK抑制劑，不過這些頻率都很低（小于5%）。 分子靶向治療 靶向藥物主要用于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的治療及同期放化療中，晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者療效欠佳，且患者較難獲得完全緩解，平均腫瘤進(jìn)展期為3-4個(gè)月。靶向治療聯(lián)合化療藥物治療使得患者總體生存期達(dá)8-12個(gè)月。 1表皮生長因子靶點(diǎn)鼻咽癌的EGFR表達(dá)低于頭頸腫瘤，但仍在80%以上（可用免疫組化檢測），在非角化型鼻咽癌組織中表達(dá)率達(dá)90%以上，EGFR的高表達(dá)與鼻咽癌不良預(yù)后密切相關(guān)。 西妥昔單抗（愛必妥）第一種針對于此的靶向藥物是西妥昔單抗（愛必妥），西妥昔單抗已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療鼻咽癌。常規(guī)運(yùn)用西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療數(shù)據(jù)表明，III期及IV期鼻咽癌患者中，運(yùn)用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和調(diào)強(qiáng)放療，無進(jìn)展生存期達(dá)2年者為86.5%，但3-4級皮炎發(fā)生率達(dá)87%，3級放射性皮炎發(fā)生率為20%。 尼妥珠單抗（泰欣生）尼妥珠單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，2010年NCCN中國版頭頸部腫瘤實(shí)踐指南已將尼妥珠單抗作為聯(lián)合放療治療鼻咽癌的方案之一。帕尼單抗帕尼單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，帕尼單抗能改善患者的PFS和ORR。吉非替尼（易瑞沙）在香港，吉非替尼已被運(yùn)用于鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者臨床試驗(yàn)的第二階段，兩項(xiàng)臨床研究中，給予鼻咽癌患者500mg/天吉非替尼，結(jié)果為陰性。不過另一項(xiàng)研究表明，有1例患者病情穩(wěn)定超過8個(gè)月。且與血漿EB病毒水平下降有關(guān)。相關(guān)研究仍有單位正在進(jìn)行，尤其在同期治療上可能有獲益。2血管內(nèi)皮生長因子靶點(diǎn)VEGFR通過誘導(dǎo)血管生長，在鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起主要作用，VEGF在鼻咽癌中的表達(dá)與腫瘤的血管生成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，抗血管生成療法已在鼻咽癌臨床前試驗(yàn)中得到了一定的驗(yàn)證。貝伐單抗（安維汀）一項(xiàng)多中心的臨床II期研究發(fā)現(xiàn)，局部晚期鼻咽癌患者標(biāo)準(zhǔn)放化療過程中，加入貝伐單抗能延緩亞臨床鼻咽癌病情進(jìn)展。這一治療方案并不會(huì)引起3-4級患者的出血，46例患者中，僅有9例出現(xiàn)了因治療引起的出血。平均2.5年隨訪時(shí)間中，2年局部無進(jìn)展生存率為83.7%，2年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為90.8%，2年無進(jìn)展生存率為74.7%，2年總體生存率為90.9%。貝伐單抗在PFS、OS上皆顯示出一定優(yōu)勢。舒尼替尼（索坦）舒尼替尼是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制VEGFR1-3受體及其他血管生成受體。試驗(yàn)患者至少先使用過一種順鉑類藥物治療無效，且出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。試驗(yàn)的患者臨床癥狀得到緩解，但由于13例受試者中9例出現(xiàn)嚴(yán)重的上消化道出血，2例出血或吐血，可能是腫瘤靠近主要血管或過高計(jì)量的放射治療有關(guān)。索拉菲尼（多吉美）在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，受試患者服用索拉菲尼400mg，每天2次，患者主要是先前治療復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的頭頸鱗狀細(xì)胞癌或鼻咽癌患者，結(jié)果表明并沒有在未分化腫瘤患者中出現(xiàn)部分緩解的情況。3PIK3CA/mTOR信號通路在目前的研究中，鼻咽癌患者在mTOR信號通路出現(xiàn)突變的概率還是很大的，因此雷帕霉素等成為鼻咽癌靶向治療的方向。 在研究中發(fā)現(xiàn)依維莫司能協(xié)同作用于順鉑所致的抑制腫瘤生長作用，同時(shí)也能協(xié)同作用于順鉑耐受及順鉑敏感的鼻咽癌細(xì)胞株。因此聯(lián)合運(yùn)用依維莫司和順鉑可能是治療鼻咽癌有效的方法。4其他方法Seliciclib Seliciclib（Roscovitine ,CYC202）是一種有效的，選擇性CDK抑制劑，作用于Cdc2，CDK2和CDK5時(shí)，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為0.65 μM，0.7 μM和0.16 μM，對CDK4/6幾乎沒有作用。一項(xiàng)入組20名患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，患者每天服用400mg或800mg的 Seliciclib，每天兩次，其中有7名患者在腫瘤大小上呈現(xiàn)25%的減少。該藥目前仍處于臨床階段。 免疫治療 1靶向EB病毒的特異性多克隆CTL（細(xì)胞毒T細(xì)胞）EB病毒與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，EB病毒協(xié)助鼻咽癌細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視。目前使用針對EB病毒的特異性多克隆細(xì)胞毒T細(xì)胞治療鼻咽癌，有多項(xiàng)II-III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行。以誘發(fā)免疫反應(yīng)或回輸在體外被激活的細(xì)胞毒T細(xì)胞進(jìn)行治療，即過繼性免疫治療。美國研究者應(yīng)用自體EB病毒特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞治療10例晚期鼻咽癌患者，耐受性都較好，提示這是一種可行、安全且行之有效的方法。2免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1鼻咽癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)與腫瘤進(jìn)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，PD-1過表達(dá)則預(yù)示著患者預(yù)后較差，傾向于復(fù)發(fā)、總生存期縮短。 2015年歐洲腫瘤大會(huì)上一項(xiàng)研究表明，使用默克公司的PD-1藥物派姆單抗，大余五分之一的鼻咽癌患者表現(xiàn)出客觀響應(yīng)，三分之二患者的靶病灶呈現(xiàn)一定程度的縮小，中位緩解時(shí)間為10.8個(gè)月，鼻咽癌患者對派姆單抗的客觀響應(yīng)率為22.2%，皆為部分響應(yīng)。 在44名患者中選擇出41名PD-L1表達(dá)陽性的患者，這41名患者中有15個(gè)患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為77.8%。這說明PD-1或PD-L1可能使得派姆單抗效果會(huì)更好一些。 百時(shí)美施貴寶的PD1藥物納武單抗也在進(jìn)行鼻咽癌的相關(guān)研究。LAG3是另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)影響免疫逃逸，目前也有臨床I試驗(yàn)評估LAG3抗體的安全性和有效性。 總結(jié)鼻咽癌算是比較常見的一個(gè)癌種，不過目前通過我們文獻(xiàn)查閱、梳理，沒有發(fā)現(xiàn)特別好的治療策略。一般在早期進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的放化療，晚期則可以考慮在放化療方案中增加靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗等。如果仍復(fù)發(fā)，且患者體征較好，則可以考慮使用免疫檢查點(diǎn)藥物PD1，另外我們看到免疫治療領(lǐng)域里，有靶向EB病毒的免疫治療臨床研究，相信這些研究結(jié)果將會(huì)增加對鼻咽癌這種腫瘤的控制策略。 對于西妥昔單抗耐藥的患者，是否有必要做二代基因檢測，篩查出基因突變，看是否有跨適應(yīng)癥用藥的可能性，建議條件準(zhǔn)許的情況下可以嘗試，但是不推薦，因?yàn)樯厦嫖覀円部吹搅吮茄拾┑幕蛲蛔儽容^零散，也多數(shù)是沒有靶向藥物可獲取的。 海得康發(fā)掘國際新藥動(dòng)態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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