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時(shí)間：2017-09-18 作者：PD1 【轉(zhuǎn)載】 肺癌的分子機(jī)制 沒有基因突變不會(huì)導(dǎo)致腫瘤，目前對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)也已經(jīng)確認(rèn)，那就是腫瘤是一種基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞惡性增殖。腫瘤的個(gè)體化治療，以及最近提倡比較火的“雨傘試驗(yàn)”和“籃子實(shí)驗(yàn)”，本質(zhì)是都是基于腫瘤的基因突變，尋找基因突變對(duì)應(yīng)的靶向藥物，進(jìn)行相應(yīng)的精準(zhǔn)治療。 目前化療仍然是肺癌治療的基石，但是靶向治療和PD1類藥物展示的良好療效�，F(xiàn)在我們來看看肺癌的分子突變的問題，即隨著二代基因檢測技術(shù)的發(fā)展，這些肺癌究竟是什么基因突變導(dǎo)致的，潛在的治療藥物又是什么？ 肺癌主要分為兩種主要的亞型，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中非小細(xì)胞肺癌又可以進(jìn)一步分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。我們首先來看看肺癌的這幾種亞型的基因突變情況（見下圖）。 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的驅(qū)動(dòng)基因包含AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1等，隨著科學(xué)的發(fā)展，新的基因突變或突變形式也在不斷被發(fā)現(xiàn)中，如MET基因的14號(hào)外顯子跳躍式突變（對(duì)克唑替尼仍然敏感）。這些基因突變也被稱為原癌基因驅(qū)動(dòng)突變，直接驅(qū)動(dòng)腫瘤的增殖，換句話來說就是這些突變發(fā)生就像是汽車的油門被踏到底了（注：對(duì)應(yīng)的TP53、PTEN等是抑癌基因突變），需注意的是這些原癌基因的驅(qū)動(dòng)突變很少同時(shí)在同一個(gè)腫瘤里共存，當(dāng)然晚期患者耐藥的情況下很多基因是被逼迫的同時(shí)出現(xiàn)了，但最開始腫瘤驅(qū)動(dòng)突變往往是互斥的，而且也沒有必要需要兩個(gè)汽車油門（個(gè)別案例除外，總體而言驅(qū)動(dòng)基因突變共存的概率是千分之幾的概率）。 在所有的非小細(xì)胞肺癌亞型里都可以發(fā)現(xiàn)基因突變，包含腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌。不論患者是否吸煙、之前吸煙現(xiàn)在戒掉了都可以發(fā)現(xiàn)基因突變，換句話說沒有基因突變是不會(huì)產(chǎn)生腫瘤的，這句話沒有必要懷疑，只是檢測的樣本或檢測的基因數(shù)目存在問題而已，導(dǎo)致基因檢測報(bào)告陰性。從未吸煙的肺腺癌患者在EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1基因突變頻率較高，針對(duì)這些基因突變也都有相對(duì)應(yīng)的小分子靶向藥物。亞裔肺腺癌患者在EGFR基因突變頻率更高一些，達(dá)到了40-55%，因此這也是為何很多國內(nèi)患者直接盲試靶向藥物易瑞沙、特羅凱就有效的原因，接近一半的概率。 需要注意的是鱗狀細(xì)胞癌的基因突變與肺腺癌的有所不同，鱗狀細(xì)胞癌的基因突變主要是FGFR1、DDR2、PIK3CA等，這些基因突變在肺腺癌里很少，所以鱗狀細(xì)胞癌的患者謹(jǐn)慎盲試易瑞沙、特羅凱等，雖然有臨床獲準(zhǔn)了阿法替尼，但是該藥針對(duì)EGFR和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)，但仍與鱗狀細(xì)胞癌的基因突變不對(duì)應(yīng)，從臨床數(shù)據(jù)來看也不是那么讓人振奮。鱗狀細(xì)胞癌患者要想走靶向藥物這條路，還是系統(tǒng)地測一下基因，看看基因突變信息，根據(jù)美國籃子實(shí)驗(yàn)、雨傘試驗(yàn)的模式試試藥物的療效。 小細(xì)胞肺癌的分子機(jī)制和驅(qū)動(dòng)基因研究的相對(duì)滯后，很多在非小細(xì)胞肺腺癌里發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變幾乎在小細(xì)胞肺癌里沒有，這也是我們?yōu)楹螐?qiáng)烈建議小細(xì)胞肺癌患者不要盲試肺腺癌里有效的靶向藥物，易瑞沙和特羅凱等。另外貝伐單抗（阿瓦斯�。┖团忝狼Ρ忍┮矝]有獲準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌，也沒有相應(yīng)的證據(jù)表明使用更使得患者獲益較好。因此相比非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌的治療選擇相對(duì)較少。盡管如此，基于基因突變的靶向治療研究仍在前赴后繼，如FGFR1和c-MET基因擴(kuò)增等突變，最近基于小細(xì)胞肺癌基因組研究揭示的新突變也在應(yīng)用到靶向藥物研發(fā)中，需要注意的圖3展示的TP53基因突變非常高，這個(gè)與圖1的小細(xì)胞肺癌基因突變是有差異的，而且基因突變數(shù)目和頻率也有差異，這些源自不同文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)以及研究樣本的差異，不過大體上有一定共同之處，那就是小細(xì)胞肺癌里基因和靶向治療研究相對(duì)滯后，還沒有比較明確的合適的靶點(diǎn)和靶向藥物獲批。 在目前PD1藥物高昂的情況下，靶向治療無疑是一扇希望之門。基因檢測的價(jià)格在逐漸下降，不少公司逐步推出了連續(xù)性監(jiān)測產(chǎn)品。處于臨床階段的靶向藥物也越來越多，相信未來這個(gè)疾病一定有更多的控制方法，對(duì)于患者而言就是堅(jiān)持和等待。我們相信未來一定會(huì)有較好的方法進(jìn)行治療癌癥，只是不是現(xiàn)在。 海得康發(fā)掘國際新藥動(dòng)態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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