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時(shí)間：2017-09-18 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 家母患肺腺癌，帶瘤生存五年，其中最近一年為腦膜轉(zhuǎn)移期，幾經(jīng)周折，終于得到平穩(wěn)控制（治療過程可見筆者前幾日治療貼）。鑒于腦膜轉(zhuǎn)移的診斷和治療均屬難點(diǎn)，為使更多病友少走些彎路，在阿甘的鼓勵(lì)下，將腦膜轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)、診斷與治療方法整理為本帖，愿供大家參考。 一、什么是腦膜轉(zhuǎn)移？ 在絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，“癌性腦膜炎（即腦膜轉(zhuǎn)移）”是重要的排除標(biāo)準(zhǔn)，這不僅是由于很多藥物無法突破血腦屏障實(shí)現(xiàn)治療所需的腦脊液濃度，也是因?yàn)椋R床實(shí)驗(yàn)需要被實(shí)者預(yù)期生存期在4周以上，但未經(jīng)有效治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者生存期僅為1-4個(gè)月。 腦膜轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移中比較少見的一類，約占全身癌轉(zhuǎn)移患者的5%～8%[3]，但卻因極為兇險(xiǎn)而難于診治，成為惡性腫瘤致死的重要原因。 在中國患者中，腦膜轉(zhuǎn)移按發(fā)生幾率的高低依次為：肺癌、胃癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤和胰腺癌等[4]，其中肺癌又以非小細(xì)胞腺癌更易發(fā)生，而鱗癌極為罕見[5]。因此，肺腺癌患者應(yīng)該高度警惕腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 另外，由于很多存在基因突變的腺癌患者長時(shí)間使用易瑞沙（吉非替尼）進(jìn)行靶向治療，而易瑞沙在腦脊液中的濃度很低，僅為血漿濃度的0.5-2%[6]（阿斯利康科研部引用數(shù)據(jù)），所以很多時(shí)候，患者原發(fā)灶仍處于穩(wěn)定中，卻已經(jīng)悄悄發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移。 相比之下，由于特羅凱在腦脊液中的濃度較高，為血漿濃度的0.2-13.3%，而推薦劑量250mg/日下，特羅凱的血漿濃度也遠(yuǎn)高于易瑞沙,所以，長期使用特羅凱的患者，即使原發(fā)灶進(jìn)展，也不易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。 二、腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀 腦膜轉(zhuǎn)移的兇險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為難以診斷、癥狀復(fù)雜、難以治療和惡化迅速。神經(jīng)系統(tǒng)的病變通常表現(xiàn)得詭異多變而缺乏特異性癥狀。腫瘤細(xì)胞剛剛浸潤神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可能表現(xiàn)為一過性的頭暈，步態(tài)不穩(wěn)、動(dòng)作反應(yīng)遲緩及準(zhǔn)確性變差等，即所謂的“共濟(jì)失調(diào)”，可以伴隨記憶力、理解力變?nèi)酢Ｒ晕壹夷笧槔诔霈F(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)異常之前至少三個(gè)月以前，就明顯發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)偶爾缺乏協(xié)調(diào)，但當(dāng)時(shí)剛剛做完化療，誤以為是化療的神經(jīng)毒性反應(yīng)。 之后可能出現(xiàn)迅速惡化的失讀（不能讀寫文字）和失語（不能聽說）、癲癇、頭痛和噴射狀嘔吐，主要原因是腫瘤轉(zhuǎn)移到腦膜表面形成結(jié)節(jié)，阻礙腦脊液回流，造成顱壓增高和腦水腫。 癲癇在初期可能表現(xiàn)為間歇發(fā)生的愣神，不易被家屬發(fā)現(xiàn)，但如不加控制，則可能在幾日內(nèi)發(fā)展成肌陣攣、強(qiáng)直、失張力伴大小便失禁等全身性的大發(fā)作。 在此過程中，將出現(xiàn)智能持續(xù)下降，患者不認(rèn)識(shí)親友，不能完成以往熟悉的簡單操作。仍以家母為例，在301醫(yī)院住院時(shí)早飯吃雞蛋，用筷子戳著雞蛋咬了一口，突然被嚇了一跳，木訥地問我：“這是什么？”我一看，是雞蛋里露出來的一截筷子。（那一刻我才是被嚇到的那個(gè)好么，心冷冰冰地揪成一團(tuán)）。此外還會(huì)出現(xiàn)精神異常癥狀，包括幻聽、幻視等。 由于腫瘤累及腦神經(jīng)，可以導(dǎo)致視力喪失、眼肌麻痹、聽力和前庭功能障礙等。 在我母親身上則表現(xiàn)為視野狹窄，僅剩余管狀視力，簡單而言就是只能看到前方而不再有余光視野，如果站在側(cè)面，即使臉貼著臉，她也看不見（于是過馬路變得非常危險(xiǎn)）。 脊神經(jīng)癥狀則有腰骶部疼痛向雙下肢放射、四肢無力伴感覺異常、癱瘓、腱反射減弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）會(huì)出現(xiàn)腸胃癱瘓，突然在沒有任何消化道器質(zhì)性病變的情況下，無法進(jìn)食進(jìn)水。 三、腦膜轉(zhuǎn)移的診斷 然而，相對(duì)于迅速進(jìn)展的癥狀，腦膜轉(zhuǎn)移的診斷卻往往非常拖延滯后。誤診或無法確診發(fā)生的原因有很多。 其一是腦膜轉(zhuǎn)移初期是非常平薄的病灶，頭部核磁可能在癲癇癥狀出現(xiàn)1月個(gè)左右才出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化增厚或呈現(xiàn)腦水腫異常信號(hào)。 其二是因?yàn)槭дZ、頭痛、步伐不穩(wěn)等癥狀與腦出血、腦血栓相似，而腦膜轉(zhuǎn)移患者有時(shí)會(huì)伴隨基底節(jié)、尾狀核等部位的微小出血，使醫(yī)生錯(cuò)誤地認(rèn)為癥狀僅是由出血引起，即使告知醫(yī)生患者存在腫瘤基礎(chǔ)病，醫(yī)生也很可能因?yàn)闆]有觀察到顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，而認(rèn)為是癌栓脫離造成腦部梗阻的癥狀，而不會(huì)懷疑腦膜轉(zhuǎn)移。 其三是因?yàn)椋颊叱霈F(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移前，往往已經(jīng)歷過復(fù)雜的治療，而化療和腦部放療都可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，從而使醫(yī)生診斷為遲發(fā)性的放化療損傷。 其四是因?yàn)樵l(fā)灶和血漿CEA數(shù)值可能在很長一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，使醫(yī)生和患者認(rèn)為病情仍然穩(wěn)定，其實(shí)這是因?yàn)橐兹鹕车劝邢蛩幬镌谘獫{中濃度遠(yuǎn)高于腦脊液濃度，仍然對(duì)原發(fā)灶形成控制。 其五是腦膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的腦積水與隱球菌性腦膜炎、自發(fā)性抗體性腦炎類似，腦膜轉(zhuǎn)移形成結(jié)節(jié)后有可能被誤診為結(jié)核性腦膜炎加以治療。 （好了大家不要問我是怎么知道以上誤診的原因的，我找個(gè)地方擦擦眼淚去…………） 在高誤診率下，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查就腦膜轉(zhuǎn)移的確診至關(guān)重要，往往可以在影像學(xué)顯示異常前發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。腦脊液需經(jīng)腰穿抽取，并在兩小時(shí)內(nèi)送至具備檢測條件的實(shí)驗(yàn)室。如果一次不能檢出，則需要反復(fù)抽檢，將耽誤寶貴的救治時(shí)機(jī)并增加患者痛苦，因此選擇檢出率高的機(jī)構(gòu)也非常重要。 目前在北京，腦脊液細(xì)胞學(xué)仍是以協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室為最佳檢測機(jī)構(gòu)（301醫(yī)院是送到協(xié)和檢測）。如果檢出惡性腫瘤細(xì)胞，則可確診為腦膜轉(zhuǎn)移。 四、腦膜轉(zhuǎn)移的治療 確診腦膜轉(zhuǎn)移后，治療仍非常艱難。 一方面，臨床的一種觀點(diǎn)認(rèn)為，顱內(nèi)病灶可能是耐藥腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移形成，對(duì)于長期進(jìn)行靶向治療的患者，敏感細(xì)胞被藥物抑制，耐藥細(xì)胞則逃逸到腦膜，而這種細(xì)胞很難再通過之前的靶向藥物加以控制； 另一方面，由于鉑類無法通過血腦屏障，全身化療路徑變得非常狹窄。目前對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移，如果之前未進(jìn)行過靶向治療，可先服用易瑞沙，前瞻性臨床研究顯示，吉非替尼單藥對(duì)亞裔非吸煙腺癌患者的初治無癥狀腦轉(zhuǎn)移的緩解率可高達(dá)73.9%[7]。 對(duì)于靶向治療后腦膜轉(zhuǎn)移的患者，可采用的化療方案包括以下幾種： 1 培美曲塞聯(lián)合鉑類進(jìn)行全身化療，以小分子的培美曲塞透過血腦屏障抑制腦膜轉(zhuǎn)移。缺點(diǎn)是之前進(jìn)行過同類方案化療的患者可能敏感性不佳。 2 特羅凱（厄洛替尼）沖擊療法，一次4粒（150*4mg），四日一次，借此加強(qiáng)藥物在腦膜的濃聚。 特羅凱每日150mg已是最大耐受劑量，但臨床研究顯示，使用沖擊療法給藥每周2000mg卻可以耐受[8]。目前文獻(xiàn)公布的最佳劑量是一次6粒，六日一次。沖擊療法對(duì)于此前未使用過易瑞沙、特羅凱的EGFR突變患者會(huì)顯示出很好的療效，即使易瑞沙耐藥出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，特羅凱沖擊療法也可能使患者實(shí)現(xiàn)4至6個(gè)月的無進(jìn)展生存[ 9]，但缺點(diǎn)是特羅凱副作用相應(yīng)增加，且之前靶向耐藥的患者療效可能不明顯。 3 特羅凱聯(lián)合替莫唑胺。 副作用主要來自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色體致畸作用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)持續(xù)給藥后，所有劑量組動(dòng)物都出現(xiàn)乳腺癌，高劑量組出現(xiàn)各種各樣的纖維瘤和腺瘤，好可怕的藥……拿長期的生存換取短期的茍活，這是多么痛的領(lǐng)悟） 4 鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。 目前的臨床數(shù)據(jù)是可以使有效的患者好轉(zhuǎn)維持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝腎損害、骨髓移植和腸胃不適，另外神經(jīng)毒性較強(qiáng)[10]。 5 全腦放療脊髓節(jié)段或全脊髓照射。 由于腦膜轉(zhuǎn)移路徑之一是沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行播散，僅照射全腦無法有效控制腫瘤，但整個(gè)脊髓照射，將加重包括骨髓移植在內(nèi)的放射性損害[11]，部分患者甚至可能在治療過程中發(fā)生昏迷，綜合來看并不是很推薦的方法。而且，臨床研究顯示，對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移患者，是否經(jīng)過全腦放療并沒有顯著的生存差異[12]. 6 入腦藥物靶向治療。 AZD9291，無需多說，是逆轉(zhuǎn)腦膜轉(zhuǎn)移治療格局的藥物。對(duì)于存在T790M突變的患者有效率在68%左右，效果明顯且副作用小。 我母親因?yàn)槟X脊液檢測T790M突變?yōu)殛幮远恢睕]有使用該藥，當(dāng)然也有部分原因是當(dāng)時(shí)該藥確實(shí)非常難找。后來每日劇烈頭痛，無法進(jìn)食進(jìn)水，病情危重，在北京腫瘤醫(yī)院趙軍主任再次建議下嘗試9291。由于無法服藥，將該藥80mg溶解于水后，經(jīng)胃腸套管直接打入腸道。一個(gè)月后不再服用止疼藥，逐漸恢復(fù)正常飲食。四個(gè)月后可以步行5000步左右，目前已穩(wěn)定九個(gè)月。 除此以外，對(duì)于有C-met擴(kuò)增的患者，可以嘗試特羅凱聯(lián)合克唑替尼或XL184。 7 Ommayya囊留置。 這是一種腦脊液儲(chǔ)液器，1979年在上海研制成功，至今技術(shù)已經(jīng)非常成熟。經(jīng)外科手術(shù)留置在頭皮下，可隨時(shí)引流腦脊液或?qū)⑺幬镒⑷肽X內(nèi)，避免通常鞘內(nèi)給藥的反復(fù)穿刺，并可在顱壓過高時(shí)引流減壓，避免發(fā)生高顱壓印發(fā)的腦疝、劇烈頭痛、嘔吐和視神經(jīng)損害。這個(gè)也是趙軍主任推薦的，三甲醫(yī)院都可做。 反觀家母確診和治理腦膜轉(zhuǎn)移的道路，充滿曲折和血淚，以至于2015年6月底，北京軍區(qū)總院腫瘤科的主任經(jīng)朋友介紹幫助我分析病情時(shí)，一再沉痛地說：失語已經(jīng)三個(gè)月了，你媽媽現(xiàn)在是晚期中的晚期，一切都太晚了。 雖然我們?cè)卺t(yī)生的指點(diǎn)下，最終幸運(yùn)地成為了9291的有效使用者，但漫長的確診和波折的治療過程使母親之間無法說話，視野狹窄到僅剩管狀。 我至今經(jīng)常反思：作為家屬我們做錯(cuò)了什么？我們?cè)谧钤绲陌Y狀出現(xiàn)之時(shí)就帶母親去檢查，卻無任何異常；在病情進(jìn)展時(shí)奔走301醫(yī)院、宣武醫(yī)院、北大腫瘤醫(yī)院和天壇醫(yī)院，卻遲遲無法得到確切的診斷，更不必說有效的治療。醫(yī)生都無法確診的事情，當(dāng)時(shí)的我們竭盡全力也無法做的更好。 如果說我們有錯(cuò)，那么錯(cuò)就錯(cuò)在相信癌癥是一種慢性病，它的進(jìn)展會(huì)是循序漸進(jìn)的，會(huì)留給我們臨時(shí)學(xué)習(xí)的時(shí)間，以至于我們長期沉浸于易瑞沙有效的喜悅中，忘記和病友們交流，忘記追蹤醫(yī)學(xué)的進(jìn)展和研讀老病友用生命換來的筆記。 家屬總結(jié) 應(yīng)該說，分子靶向治療的新進(jìn)展使腦膜轉(zhuǎn)移變得難以預(yù)防，但可以控制。如果我母親經(jīng)歷的苦難可以給大家留下什么參考的話，我認(rèn)為可以簡單總結(jié)為以下幾點(diǎn)： 1 腺癌患者要高度提防腦膜轉(zhuǎn)移，在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)的早期，就應(yīng)考慮顱內(nèi)病情進(jìn)展，嚴(yán)密監(jiān)控并準(zhǔn)備藥物。服用易瑞沙時(shí)間較長的患者，可以考慮加量或換為特羅凱； 2 一旦出現(xiàn)失語、癲癇等較為明確的癥狀，及時(shí)服用入腦效果好的藥物，可同時(shí)進(jìn)行檢查確診，但切不可等到明確的檢查結(jié)果再進(jìn)行治療。腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展迅速，但細(xì)胞培養(yǎng)等檢測方法耗時(shí)漫長，時(shí)間不等人。 3 注意對(duì)癲癇癥狀進(jìn)行對(duì)癥控制，防止反復(fù)發(fā)作造成患者跌傷咬傷或腦功能下降。常用的藥物包括德巴金（丙戊酸鈉）和開浦蘭（左乙拉西坦）。卡馬西平等傳統(tǒng)抗癲癇藥物因具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，會(huì)降低靶向藥物血藥濃度及效果。 4 腦膜轉(zhuǎn)移因顱壓升高往往引發(fā)劇烈頭痛，需服用阿片類止痛藥，但阿片類藥物（包括氨酚羥考酮、嗎啡、芬太尼等）會(huì)導(dǎo)致二氧化碳潴留和繼發(fā)性腦脊液壓力升高，加重顱腦損害。服用此類藥物時(shí)，應(yīng)注意配合降顱壓治療。 5N 注意安撫患者情緒，尤其是出現(xiàn)失語、視覺障礙和劇烈頭痛的患者。想象一下我們的世界突然變得封閉、黑暗或是充滿痛苦，這是何等的恐怖。當(dāng)語言無法傳達(dá)關(guān)愛時(shí)，我們還有手臂可以擁抱。 最后，愿我們大家和我們的家人都能從容安定，在與癌共舞的道路上且歌且進(jìn)！ 海得康發(fā)掘國際新藥動(dòng)態(tài)，為國內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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